乳腺癌70年

唐金海

作为众病之王的癌症和人类的斗争贯穿了整个人类文明史,其中乳腺癌见证了科技的每一次进步。纵观人类历史,与乳腺癌的最早交锋源自4000年前古埃及医生Imhotep所著的Edwin Smith Surgical Papyrus,而我国的最早记录公认始于东晋葛洪的《肘后备急方》。现代乳腺癌治疗的里程碑为1894年William Halsted在总结前人经验的基础上提出的乳腺癌根治术,由此奠定了手术治疗的核心地位。1896年Emil Grubbe使用X线照射治疗了1例晚期乳腺癌患者,开启了放射线在医学领域的应用。随后科技造福人类被一次次精彩的诠释:1961年,塞替哌术后辅助治疗开启了乳腺癌化疗的征程;1971年他莫昔芬翻开内分泌治疗的新篇章；1998年曲妥珠单抗(赫赛汀)的问世让靶向治疗隆重登场;而最近免疫治疗又让众多患者看到新的曙光。

回溯新中国的乳腺癌治疗历史,与国际并行的同时又有国情决定的特色。新中国成立伊始,医学同样百废待兴。其时国内的乳腺癌手术治疗处于国际上乳腺癌根治术和扩大根治术相互交错时期[1],但随后20年的临床实践发现扩大根治术远期疗效并不显优[2]。在此背景下,分别于1948年和1963年问世的Patey术式和Auchincloss术式为代表的乳腺癌改良根治术逐渐成为我国乳腺癌手术治疗新的标准术式。1970年开始在欧美流行的保乳术经过20年的实践,已成为欧美的首选术式,但时至今日,其在我国仍未成为主流,制约因素包括病期、医患双方的认识、后续治疗成本等。不过与保乳理念同出一脉的前哨淋巴结活检术,一经问世就被国内所接受[3]。相应的,前哨淋巴结示踪剂的研究也从亚甲蓝扩大到纳米碳、核素、超顺磁性氧化铁颗粒等[4]。同样主打功能保护的两者,在国内的境遇如此迥异,值得所有临床医生认真思考。为了克服乳房切除的影响,乳房术后重建也扮演了重要角色,在重建方法和理念上,我国也取得了巨大的进步[5]。此外，秉承治疗和美同行的理念,微创化的追求也体现在乳腔镜、麦默通活检技术和射频消融手术的发展中[6-8]。随着近年来科技的进步,达芬奇机器人乳腺手术在国内进行了初步尝试和探索[9-10]。

与手术同步前行的是,放疗、化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗等规范化项目在国内的全面发展。

新中国成立之前的20世纪30年代,肿瘤放疗已有临床应用,但直至1949年,全国仅有5家医院拥有放疗设备。伴随着新中国的成长,肿瘤放疗学科得以蓬勃发展。20世纪80年代以来,中国向世界敞开大门,先进仪器引进来,医技人员走出去,放疗整体水平有了飞速发展,中国开始与世界接轨。随着计算机技术和影像技术的进步,放疗由二维进入三维治疗时代,精确照射病灶,减少心肺等正常组织的损伤,这无疑是一次质的飞跃,而其中体现的则是科技的力量和人文的关怀[11]。近期乳腺癌新辅助术前放疗和术后少次大分割放疗的研究也势必会给患者带来新的福音。

起步虽晚于放疗,但化疗在乳腺癌治疗领域就如星星之火,迅速燎原,让乳腺癌患者的生存得到极大的改善。从各种药物的开发,到各种化疗方案的更迭,化疗方式从同步化疗到序贯化疗,从辅助化疗到新辅助化疗的实践,广大的乳腺癌患者也因此不断看到新的希望[12-14]。21世纪，生物治疗与化疗联合的开创更是给乳腺癌患者带来期待。目前，化疗在乳腺癌的治疗过程中不可或缺,液态活检、基因检测的发展优化了化疗方案的选择。

随着基因组学以及分子生物学的飞速发展,精准医学的观念深入人心。1998年,乳腺癌抗HER-2靶向治疗药物曲妥珠单抗的问世标志着乳腺癌的治疗走进了靶向治疗的全新时代,2002年赫赛汀在国内上市,从而造福了万千患者。而赫赛汀耐药又催生出其他抗HER-2靶向治疗药物的诞生:T-DM1、来那替尼、拉帕替尼等。值得大书一笔的是,我国自主研发的抗HER-2靶向药物吡咯替尼也在2018年获批上市,为众多患者带来福音。

与靶向治疗体现精准治疗之美相似的是,内分泌治疗同样将精准的概念贯穿整个乳腺癌治疗,近年来出现的CDK4/6抑制剂palbocicilib[15],mTOR通路抑制剂依维莫司,p110α-PIK3CA抑制剂[16],针对靶向BRCA胚系突变的奥拉帕尼[17],也借着乳腺癌治疗全球同步化的东风服务广大患者。

免疫治疗是近年来治疗乳腺癌的新武器[18]。免疫治疗联合其他治疗方式对比单独使用免疫抑制剂单药的策略使得传统被认为具有“弱免疫原性”的乳腺癌患者也有望成为免疫治疗的受益者[19]。而对于免疫治疗疗效的生物标志物统一化的检测,免疫治疗的耐药机制与解决对策,以及免疫治疗在新辅助治疗或辅助治疗中的应用探索也已经成为目前国内外乳腺癌个体化规范化治疗的重要研究方向[20-21]。但我国在此领域内的角色,更多是临床应用,因此,加强原研药的开发,惠及万众,是我国科研工作者肩负的重任。

可喜的是,近年来在世界舞台上开始涌现出大批的中国研究,响起了更多来自中国的声音,从免疫治疗、遗传学、肿瘤微环境、肿瘤耐药及纳米药物载体研发等诸多领域对这一人类顽疾,发起了新的进攻。除此之外,新的可视化技术如虚拟现实技术也在术中导航方面进行了探索[22]。而我国的乳腺癌大数据平台也在众多临床和科研工作者的共同努力下建立起来,这为人工智能、精准医学的应用插上了腾飞的翅膀[23]。在研发经费支持力度越来越大的新时代背景下,中国必将与世界同步,践行仁医精诚、大爱无疆的时代诺言。