强直性脊柱炎与骨质疏松

张亮 李宏超 宋慧 周一新*

（北京积水潭医院1.矫形骨科；2.风湿免疫科，北京 100035）

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis,AS）是一种以慢性炎症和新骨形成为特征性表现的自身免疫性疾病，主要累及中轴骨和骶髂关节，并伴外周关节受累和关节外受累表现，最终导致炎性腰背痛和脊柱活动受限。AS致残性很强，约1/3患者可丧失劳动能力[1-3]。

值得关注的是，两种互为矛盾的病理过程，即皮质骨区域的新骨形成和松质骨区域的骨量丢失几乎同时发生于上述AS的好发部位，导致AS患者骨质疏松（osteoporosis,OP）的发生[4,5]。OP 是一种以骨量减少、骨组织微结构退化为特征的疾病，临床上表现为骨密度（bone mineral density,BMD）降低，可导致骨脆性增加，骨折风险增加。OP 是AS 常见的并发症之一，据文献报道其发生率可达19%～62%[6-8]，而合并脊柱骨折的发生率达1%～19%[6,8-11]。本文旨在介绍近年来国际上关于AS 合并OP 发病机制的最新研究进展，并简要回顾其治疗经验。

1 发病机制

目前AS合并OP的确切机制尚不明确，文献上引用较多的解释包括机械原因、炎症因素、骨代谢失衡以及医源性因素等。早期由Rubinstein[12]提出的机械原因较为容易接受。AS 患者可因疼痛、晨僵而发生活动受限甚至出现制动，使得户外运动和日照时间不足，毫无疑问将导致废用性骨质疏松。然而，大部分患者在出现活动受限之前就已合并OP，因此机械因素的理论只能解释病程较长的患者，而炎症过程则贯穿AS的始终。

Sieper等[13,14]将AS的新骨形成过程归纳为以下三个步骤：①活动性炎症期；②炎症导致软骨和骨的侵蚀并最终导致骨缺损，并伴有纤维和脂肪组织等疏松性组织修复填充骨缺损病灶；③病灶中修复组织骨化，韧带骨赘形成（如炎症消退则骨化过程更加明显)。新骨生成更易出现在炎症已消退或将消退的部位。AS 患者体内炎症通常是波动性的，可间断累及多个关节，或同一关节反复出现炎症进展和消退的转换过程[15]。但值得注意的是，上述新骨形成的位点更多集中在肌腱、韧带以及关节囊在骨表面附着点的位置，即起自于附着点的炎症（Enthesis）。然而临床上还可以观察到另一种现象，即松质骨区域的骨髓水肿现象，病理上称之为骨炎（Osteitis）。通过BMD 测定可以发现，该区域炎症的转归为进行性骨量丢失，即BMD持续下降。研究发现，AS患者BMD下降主要见于高疾病活动程度者，即BMD 与急性炎症因子，如CRP 呈负相关[16-18]。参与炎症反应的主要炎性介质，如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）、白细胞介素-1（interleukin,IL-1）、IL-2、IL-6以及IL-17等在AS患者OP形成中起重要作用[19,20]。TNF-α是由单核细胞、T细胞以及吞噬细胞等分泌的一种炎症因子，其主要生理作用包括抑制成骨细胞分化凋亡，诱导破骨细胞募集；诱导胶原酶、基质金属蛋白酶等蛋白水解酶合成，干扰软骨形成。已有研究发现，AS患者经以TNF-α为靶点的生物制剂治疗后，不仅炎症反应得到有效控制，BMD也会发生显著改善[21-23]。

近年来，随着骨免疫学相关研究的日益深入，关于AS 的发病机制特别是合并OP 方面得到大量研究结果。由细胞核因子κB受体活化因子（receptor activator of NF-κB,RANK）、细胞核因子KB 受体活化因子配体（receptor activator of NF-κB ligand,RANKL）以及骨保护素（osteoprotegerin,OPG）构成的RANKL/RANK/OPG通路被认为是骨重构的最终共同通路，其主要功能为调控破骨细胞的生成和功能，从而控制成骨细胞与破骨细胞之间的平衡关系[24]。Chen 等[25]发现AS患者OPG及RANKL水平均显著高于健康对照，且OPG水平与炎症活动状态呈正相关趋势，和脊柱活动度呈负相关趋势。Maillefert 等[23]研究发现RANKL在AS 患者的T 细胞内呈现高表达，而外周血OPG 浓度降低，并与其BMD 水平显著相关，并着重分析了RANKL/OPG 比值对于判定RANKL/RANK/OPG 系统失衡的意义。研究发现AS合并OP者RANKL/OPG比值更高，且该比值与其影像学骨侵蚀程度呈正相关。

1,25(OH)2D3在骨形成和骨代谢方面也具有重要意义，体现在其作为维生素D活性形式发挥其激素调节作用，同时还具有重要的内源性免疫调节功能，调控AS 的炎症发展和骨代谢平衡[26-28]。维生素D 受体（vitamin D receptor,VDR）多形性被认为与AS 合并OP 有关。Obermayer-Pietsch 等[26]的研究提示在男性AS 患者中，维生素D 受体的FOKⅠ基因与髋关节BMD 及疾病活动度参数密切相关，可作为预测低BMD 的独立危险因素。Zhao 等[27]在一项荟萃分析中发现11篇横断面研究中的7篇提示AS患者25-羟维生素D（25-OH-VD）较对照组降低，5篇提示25-羟维生素D与疾病活动度存在负相关。

此外，AS患者由于长期服药导致医源性OP的情况并不少见，特别见于长期使用非甾体抗炎药导致的胃肠道不良反应并发的进食减少和营养吸收障碍以及糖皮质激素相关性OP。

2 诊断

目前，无论是国际还是国内尚无针对AS合并OP的诊断标准或指南，临床上也存在内科、骨科和康复科医师甚至是专科的风湿免疫内科和关节脊柱外科医师对此重视不足的现象。其中原因主要源于以下两个方面：①AS 起病早，疾病活动高峰期处于成年期，主诊医师的治疗重点多侧重于抗炎和抑制新骨形成而忽略了对于OP 的早期诊断和纠正。而AS 合并OP 的临床症状多轻微或不典型，甚至是已经并发脊柱骨折（胸椎骨折多见），并常因缺少明确外伤史和症状与AS自身腰背痛症状相似而容易被漏诊。②传统对于OP检查的金标准——双能X线吸收测量法（dual-energy X-ray absorptiometry,DEXA）对于AS 合并OP的筛查容易受到新骨形成的影响而出现假阴性的结果。上文提到，AS合并OP的发生率在19%～62%之间，但实际情况应该比这一数值更高。一项来自英国的研究通过问卷形式调查了310 位英国风湿病专科医生对于AS合并OP的认识现状，结果仅32%的医生在日常工作中对AS 患者筛查了OP，92%首选DEXA测量BMD[29]；33%的医生建议患者改善饮食，99%建议加强锻炼；对骨量减少患者，54%的医生使用钙剂和维生素D，21%使用二膦酸盐：对合并OP 患者，77%的医生使用二膦酸盐，32%使用钙剂和维生素D；12%的医生从不使用钙剂、维生素D和二膦酸盐。

目前临床上常用的BMD 测定方法包括以下几种：单光子吸收测定法（single photon absorptiometry,SPA）、DEXA、定量CT（quantitative CT,QCT）、超声波测定法（quantitative ultrasound,QUS）。其中DEXA 辐射剂量低、价格低廉、操作简单，应用最为广泛。然而，由于自身的平面投影特性，DEXA 难以区分松质骨和皮质骨，并会受到主动脉钙化、退行性骨关节病、压缩性骨折以及新骨形成等一系列因素的影响。具体到AS 患者，随病情进展而出现的新生骨将会掩盖骨小梁的丢失而造成假阴性结果[30-34]。因此，很多学者建议选择侧位投照法判断腰椎区域的DEXA 数值[30,32,33]或参考受新骨形成影响相对较小的股骨颈、Ward 三角区域的DEXA 数值[31,32]。QCT 方法用临床CT机的X线衰减原理，加上外置体模，将扫描图像的CT值准确转换成羟基磷灰石等效密度。QCT具有以下优势：①测量容积性骨密度，不受骨骼大小及形态影响；②区分松质骨和皮质骨，前者发生骨丢失更加显著，且对治疗的反应均比后者敏感；③基本不受脊柱和髋关节退行性变的影响；④可以整合其他软件进行3D 空间的形态学测量[35,36]。Korkosz 等[36]比较了15 例未行药物治疗的AS 患者十年来的BMD变化结果。脊柱QCT 的BMD 值呈现下降趋势，而相对应的DEXA 结果则有所上升。影像学进展明显组患者的BMD值低于早期病变组患者。QUS测量跟骨骨密度，简单价廉，可作为一种筛查AS 合并OP 的方法，但测量部位局限，无法测量脊柱和髋关节等核心部位，故诊断价值不如DEXA和QCT。

3 治疗

对于AS合并OP的治疗，可以参照国际评估强直性脊柱炎工作组（Assessment in Ankylosing Spondylitis international Society,ASAS）和欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism,EULAR）针对AS 的治疗指南[37,38]，主要包括基础治疗、药物治疗和手术治疗等方面。

AS 合并OP 的基础治疗包括以下几点：①加强AS患者的宣教，力求患者充分了解继发OP的严重后果和治疗原则、药物的用法疗程和不良反应等；②加强对AS 患者的心理辅导，必要时可以嘱患者就诊精神专科，避免患者因焦虑、抑郁、疲劳和睡眠障碍等精神心理类并发症出现治疗依从性下降的情况；③加强营养，宜多进食高钙食物，并适度延长户外活动和日晒时间。严格戒烟，控制体重；④制定个体化的运动康复计划。嘱患者运动前应充分热身，尽可能参加游泳、徒步等有氧运动和瑜伽等拉伸运动，增强椎旁肌肉和增加肺活量，同时避免高速及冲撞类运动以降低骨折风险；⑤尽量避免可能导致脊柱弯曲和大关节屈曲的姿势和体位，坐立位时应尽量保持挺胸、收腹和双眼平视前方的姿势，睡姿尽量取仰卧位，硬床为宜；定期测量身高、胸廓扩张和脊柱前屈侧屈等数据[37-40]。

目前，AS合并OP的药物干预应以钙剂和维生素D 制剂为基础，适用于AS 早期合并骨量减少的患者。而对于明确合并OP 或合并骨折的患者，可以考虑联用强效的骨吸收抑制剂或骨形成促进剂，包括二膦酸盐、特立帕肽、靶向药物如狄诺塞麦等，但尚缺乏有力的随访数据支持其临床应用。对于AS患者BMD提升效果最为确切的仍然是生物制剂治疗，这说明炎症干预仍然处于AS 治疗的核心地位[41]。Harron 等[41]在一项荟萃分析中共纳入8 项关于TNF-α 拮抗剂治疗AS患者随访2年以上的BMD变化结果，共包括568例，年龄为36～48岁，病程为9～17年。治疗1年和2年后腰椎BMD分别提高5.1%和8.6%，髋关节总BMD分别提高1.8%和2.5%，而股骨颈BMD无显著变化。

综上，AS 合并OP 的情况相当普遍，但临床医师对其重视不足。发病机制包括机械原因、炎症因素、骨代谢失衡以及医源性因素等，其中炎症因素占主导地位，因此在治疗上仍然以抗炎治疗为主，必要时应联合应用抗OP药物。临床上诊断AS合并OP除传统的DEXA方法外可以考虑采用QCT方法，特别是针对病史较长的重症患者。