赵宏利治疗NK细胞异常复发性流产经验

陈颖颖赵宏利

1.浙江中医药大学 杭州 310053 2.浙江中医药大学附属广兴医院

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指两次或两次以上妊娠在28周内停止的现象。RSA发病机制复杂，包括遗传因素、内分泌异常、免疫功能障碍、生殖道感染、宫颈机能不全等，其中80%可能和免疫因素有关。自然杀伤细胞（natural killer cell，NK cell）是源自骨髓干细胞、有细胞毒活性的免疫细胞，与靶细胞接触后可通过不同途径发挥杀伤作用，参与机体的免疫排斥，可杀伤胚胎的同种异体抗原并导致移植排斥反应，其数量和活性的增加与同种免疫型RSA的发生密切相关[1]。

NK细胞异常RSA相当于祖国医学的“滑胎”，目前国内外西医治疗本病多使用免疫抑制剂，如免疫球蛋白、环孢素A、糖皮质激素等，都存在不同程度的不良反应，因而临床应用受限。中医诊治滑胎历史悠久，接受度高，不良反应少。赵宏利主任医师为何嘉琳主任学术经验继承人、何氏妇科流派主要传承人，赵师临证多年,有着深厚的理论基础，积累了丰富的临床经验，擅长用中医药治疗RSA等疑难病症。笔者有幸随师侍诊，获益匪浅，现将其诊疗经验总结如下。

1 病因病机

1.1 脾肾亏虚为本 赵师认为RSA的主要原因是禀质不足。妊娠时母体对胚胎中的异种抗原表现为特殊的免疫耐受，NK细胞的细胞毒性增强和数量的增加可以破坏这种免疫耐受，使母体识别胚胎半同种异体抗原的能力增强，则胚胎将遭受免疫攻击而导致流产[2]。赵师认为，母体对胚胎的低免疫保护状态相当于内经所说的“精气夺”，多因脾肾不足所致。肾为先天之本，主生殖，肾精不充，影响胎儿发育；脾为后天之本，气血生化之源，脾气不足则生化失源，脾肾虚，气血不足，胎失所养，胎元不固，故屡孕屡堕。

1.2 瘀热为标 女性体内主要有两种NK细胞，外周血NK细胞（peripheral natural killer cell,pNK）和子宫 NK 细胞（uterine natural killer cells，uNK）。妊娠后uNK细胞将持续存在于孕早期蜕膜中，尤其在底蜕膜上含量丰富。受精卵着床后，子宫内膜迅速发生蜕膜变，这是早期妊娠成功的关键，在这个过程中uNK细胞明显增多，是孕早期子宫蜕膜组织中含量最丰富的淋巴细胞，约占蜕膜组织淋巴细胞的50%～90%，一定程度上影响滋养细胞的侵入、胎盘的形成及母胎界面血管的重塑[1]。由于uNK细胞能够与胎儿滋养细胞直接接触，所以uNK细胞的毒性杀伤作用一旦发生亢进，将直接干扰胚胎种植，并引起胎盘细胞受损和蜕膜坏死,进而导致孕囊受损或发生不规则变形，最终引起胚胎停止发育或发育不良而导致流产[3]。赵师认为母体免疫系统对胚胎的这种异常攻击可理解为中医中的“邪气盛”。笔者观察发现，NK细胞异常升高的RSA患者多有瘀热、情急烦躁、失眠多梦、手脚心热、面部油腻、痤疮多发、小腹疼痛等情况。瘀热的形成一是由于患者素体阴虚阳旺，加之孕后阴血下注胞宫养胎，阴血愈虚，虚火益旺，热灼血瘀；二是患者屡孕屡堕，肾气受损，血行无力而不畅，致瘀血内停，且屡孕屡堕者多有人工流产史，清宫手术损伤胞络，血溢脉外，亦可形成瘀血，瘀久化热。瘀热伤络，血不循经，可见月经淋沥不尽；瘀热上扰阻于脑府，可见烦躁易怒、失眠多梦；瘀热入络，损伤血脉，积聚成块，可见腹痛；瘀热伤津，炼液为痰，结于肌肤，可见痤疮，瘀热内结，故难以受孕，孕后易堕。

综上，赵师认为NK细胞异常所致的RSA的首要病机为脾肾亏虚，亦与血热、血瘀等因素密切相关。临床上病性以虚证或虚实夹杂为多，肾阳虚、肾阴虚、脾虚是病之本，瘀血、湿热、痰凝是病之标，可分为肾虚型、肾虚血瘀型、痰瘀互结型、血虚湿滞型、寒热错杂型。

2 辨治经验

2.1 孕前 应辨证审因，预培其损。《景岳全书·妇人规》云：“凡治堕胎者，必当察此养胎之源，而预培其损。”[4]36亦云：“凡妊娠胎气不安者，症本非一，治亦不同，盖胎气不安，必有所因，或虚或实，或寒或热，皆为胎气之病，去其所病，便是安胎之法，安胎之方不可执，亦不可泥其数月，但当随证、随经，因其病而药之，乃为至善。”[4]27赵师治疗本病时重视孕前调理，强调预培其损的重要性，孕前审证求因，辨证施治。

2.1.1 肾虚型 症见屡孕屡堕、头晕耳鸣、腰膝酸软、夜尿频多、目眶黯黑，或面色晦暗、月经量少、色淡，舌淡、苔白，脉沉弱。治以补肾填精、健脾养血。常用五子衍宗丸：枸杞子、菟丝子、五味子、覆盆子、车前子各15g，或何氏育麟方：黄芪、淫羊藿、鸡血藤、怀牛膝各15g，太子参 20g，白术、川芎、香附、郁金、肉苁蓉各10g，当归、熟地、覆盆子、枸杞子各12g，菟丝子30g，蛇床子6g，甘草3g[5]。肾阳虚者方用《傅青主女科》温胞饮[6]41：党参 20g，麸白术、巴戟肉各 30g，菟丝子、山药、芡实、盐补骨脂各15g，盐杜仲10g，肉桂、附子各3g；肾阴虚者方用《傅青主女科》清骨滋肾汤[6]48：地骨皮 30g，丹皮、沙参、麦冬、玄参各 15g，五味子 3g，白术 9g，石斛 6g。

2.1.2 肾虚血瘀型 症见屡孕屡堕、宿有癥瘕、经行腹痛、经色紫黯、有血块，舌暗，或有瘀点、瘀斑，苔白，脉弦或涩。治以补肾行气活血。赵师自拟厚胞汤加减：当归、川牛膝、丹参、鸡血藤各30g，熟地黄、杞子、菟丝子各20g，盐补骨脂、柏子仁、桑椹、王不留行子各15g，卷柏、泽兰、鹿角片、龟板各10g，阿胶珠6g，尤适于宫腔粘连薄型内膜者。

2.1.3 痰瘀互结型 症见屡孕屡堕、月经不调、经量异常、小腹微痛、带下量多、舌淡胖黯或有瘀点、脉滑涩。治以化瘀消癥、调和气血。方用《金匮要略》桂枝茯苓丸加减：桂枝、赤芍、桃仁、丹皮各10g，茯苓15g。

2.1.4 血虚湿滞型 症见屡孕屡堕、神疲乏力、口淡纳呆、腹中绵绵作痛、头晕心悸、面色萎黄，或下肢浮肿、小便不利、舌质淡、苔白腻、脉细弱。治以补益气血、健脾利湿。方用《金匮要略》当归芍药散加减：当归 9g，炒白芍 48g，川芎 24g，泽泻 24g，生白术、茯苓各12g。

2.1.5 寒热错杂型 症见屡孕屡堕、心烦易怒、两颧潮红、眩晕纳呆、倦怠乏力、形寒肢冷、腰膝酸软、失眠多梦，舌尖红或舌体胖大有齿痕、脉寸部浮大无力或虚数、尺部沉、迟或细弱。方用《伤寒论》附子泻心汤加减：制军、黄芩、附子各6g，黄连3g。

2.2 孕后 宜健脾益肾、分型加减。孕后赵师则以健脾益肾、固冲安胎为治疗大法，自拟寄生汤为底：菟丝子20g，肉苁蓉12g，桑寄生、川断各15g。兼实热合用泻心汤或息焚安胎汤：生地黄30g，青蒿、白术各15g，茯苓、党参各9g，知母6g；如兼上热下寒，必要时附子泻心汤；兼虚热合用两地汤：生地黄、玄参各30g，地骨皮9g，麦冬、炒白芍各15g，阿胶珠6g；兼痰热合自拟三青汤：炒竹茹、丝瓜络各10g，桑叶15g，六梅花6g；兼血虚合四物汤：当归、炒白芍各12g，川芎10g，熟地15g。

另外，针对“屡见小产、堕胎者，多在三月及五月、七月之间，而下次之堕必如期复然”[4]36的临床现象，赵师主张保胎需超过前次滑胎时间，并在与前次妊娠相同的农历月份做好避孕措施。

3 病案举例

周某，女，28岁，2017年4月17日初诊。患者于2014年孕67天因胎停行清宫术1次；2015年停经70天，有胚芽无心搏，行流产清宫术1次；2016、2017年各行宫腔镜粘连分离术1次。月经7天/30天，量少，末次月经日期（last menstrual period，LMP）为3月21日。平素冬季畏寒，手足冰有汗，小腹凉，夏耐热，易口糜。清宫术后两侧少腹时隐痛，额头痤疮，口下少许。溲黄，便偏烂，矢气多。舌淡红，苔白略腻有点刺，脉滑略缓。西医诊断：复发性流产；中医诊断：滑胎病，辨证脾肾亏虚、寒热错杂。治拟补肾健脾、活血清热。处方：制军、黄连各3g，黄芩、附子、龟板、鹿角片、阿胶珠各6g，葛根、米仁各20g，当归、川牛膝、丹参、鸡血藤各30g，王不留行15g。共7剂，水煎服，日1剂，早晚分服。

5月4日复诊。LMP为4月22日，经期发热，余同前。查血性激素、抗核抗体谱、甲状腺类、凝血功能均在正常范围；抗精子抗体、抗心磷脂抗体、抗子宫内膜抗体、TORCH均阴性；NK细胞42.4%。B超：内膜厚度0.5cm，子宫内膜连续性似见中断：宫腔粘连？子宫内膜囊性结构，子宫肌层钙化斑，双卵巢卵泡偏多，优势卵泡1.4cm×1.2cm。前方加荔枝核、橘核，共12剂，水煎服，日1剂，早晚分服。

6月1日再诊。额头痤疮明显改善，LMP为5月26日，经前腰酸热，经期腹痛2天。5月18日B超：内膜0.4cm，子宫肌层钙化。经期加服桂枝茯苓丸，每次4g，每日2次。

6月15日再诊。患者6月2日行粘连分离术后，自觉咽隐痛如物梗阻至今，余无殊。前方去制军、黄芩、黄连、葛根、附子，加制半夏、川朴、苏梗、茯苓，共13剂，水煎服，日1剂，早晚分服。

6月29日诊。LMP为6月24日，经前腰酸热，经期腹痛不显，咽隐痛如物梗阻止。效不更方，前方予14剂巩固疗效。

7月27日诊。近日上唇内口糜，便烂易泻，肛门热。前方去制半夏、川朴、苏梗、茯苓，加葛根、黄芩、黄连、补骨脂，共7剂，水煎服，日1剂，早晚分服。

9月6日诊。8月4日复查NK细胞18%，8月15日B超示宫内早孕，8月28日B超示胚芽19mm，脉象滑而尺旺。处方：当归、陈皮、炒竹茹、蜜甘草各6g，炒白芍、桑寄生、龙骨、桑叶各10g，炒白术、生牡蛎、苎麻根各15g，砂仁5g，黄芩、黄连各3g，温山药20g。共7剂，水煎服，日1剂，早晚分服。

之后随诊加减保胎至孕7月余。随访知其孕39周顺产，母儿均健。

按：患者NK细胞异常升高，造成母胎之间免疫排斥，引起RSA。免疫功能异常，责之于正气虚损，肾阳虚，命火不足，故畏寒足冷、小腹冷；脾虚升降失调，化源不足，故便烂、矢气频、咽中如物梗阻、舌质淡苔白略腻。反复流产及清宫病史产生离经之血，离经之血即为瘀血，瘀血停内，不通则痛，故术后两侧少腹时隐痛；肾阳受损无以蒸化上承，可致虚火上浮，表现出一系列火性为上的症状，如面痤疮、易口糜、舌有点刺等症。辨证为脾肾两虚兼瘀热内阻。治拟补肾健脾、清热活血。方中治疗采用活血安胎之法，用鹿角片、龟板、阿胶珠等血肉有情之品滋补强壮、填精益血；炒白术健脾益气；桑寄生补肝肾、固冲任；当归、川牛膝、丹参、鸡血藤、王不留行活血化瘀；半夏、川朴、苏梗、茯苓行气化痰；制军、黄连、黄芩清虚热。

4 结语

NK细胞数量及活性升高是目前较为明确的同种免疫型RSA的原因之一，是生殖免疫方向的研究热点，学术界对其发病机制和治疗方案仍在不断探索。目前国内外西医治疗本病多使用免疫球蛋白、环孢素A、糖皮质激素等免疫抑制剂，各种疗法的疗效尚有待进一步临床证据支持，且存在价格昂贵、血液感染、肝功能损害等问题，因而临床上应用受限。中药治疗滑胎历史悠久，患者接受度高，不良反应少。赵师临证多年，积累了丰富的临床经验，认为本病以脾肾亏虚为本，瘀热为标，将其分为肾虚型、肾虚血瘀型、痰瘀互结型、血虚湿滞型、寒热错杂型等证型。在临床诊疗过程中，赵师十分注重“上工治未病”的理论，对于本病患者采用“预培其损”的孕前调理，以期降低NK细胞数值，调整患者体质偏颇，提高患者的再妊娠率；孕后则以健脾益肾、固冲安胎为主，并且遵循中医辨证论治思想，治疗从整体出发，孕前、孕后均辨证施治，取得良好效果。