阿司匹林预防髋膝关节置换术后静脉血栓栓塞症的研究进展*

曾敬 尹德龙** 赵洪普 吕玉明 杨展翔 秦础强 郑兆宽

(1.广州医科大学附属第三医院骨科，广州 510150；2.湘潭市第一人民医院骨科，湖南湘潭 411101）

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism,VTE）包括深静脉血栓形成（deep venous thrombosis,DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism,PE），是髋、膝关节术后最严重的并发症之一，也是患者术后死亡率升高的主要原因之一。关于如何预防VTE 的方法有很多，包括机械性方法，如梯度压力弹力袜、足底静脉泵或间歇充气加压装置，以及抗凝药物，如阿司匹林、华法林、低分子肝素和磺达肝素等。理想的抗凝方案应该同时具备安全性和有效性，尽管关于如何预防VTE指南很多。但是，目前普遍认为，尚没有预防髋、膝置换术后VTE的最佳方案。

2012 年美国胸科医学会（American College of Chest Physicians,ACCP）提出新指南，首次推荐使用阿司匹林预防静脉血栓形成[1]。此前，大多数指南对于使用阿司匹林预防静脉血栓形成均持反对观点[2,3]。另外，美国矫形外科学会（American Academy of Orthopedic Surgeons,AAOS）也推荐阿司匹林为预防VTE的可选药物[4,5]。随之，关于阿司匹林在骨科围手术期抗静脉血栓的有效性和安全性的研究也越来越多。但是，对于阿司匹林是否可以有效预防全关节置换术后VTE，以及使用阿司匹林是否会增加术后并发症等方面，人们仍存在较大疑问。

本文旨在对阿司匹林的研究结果及其在髋、膝关节置换术中的应用进行归纳总结，以期为临床使用阿司匹林预防静脉血栓提供更多依据和参考。

1 VTE的形成机制

传统观点认为，血液高凝状态、血管内皮细胞损伤和血流缓慢是静脉血栓形成过程中的3 个主要因素。静脉血栓形成是凝血系统过度激活，而导致正常静脉血流无法及时清除和稀释凝血因子的结果。在骨科手术和外伤等大静脉损伤的情况下，组织损伤的炎症释放大量的细胞因子，如白细胞介素-1（interleukin-1,IL-1）和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF），可损伤内皮细胞，降低血栓调节蛋白，从而诱发静脉血栓形成。人工关节置换术患者一方面由于围手术期长期卧床不动、肢体活动受限，导致患肢腓肠肌收缩功能减退，下肢血流减慢、瘀滞，最终发生静脉栓塞。另一方面，手术创伤会释放大量的组织因子，可使凝血系统激活，血小板被凝血酶或胶原等激动剂刺激，发生黏附和聚集，从而加快静脉血栓的形成。

2 阿司匹林预防VTE的作用机制

经过近百年的发展，阿司匹林已由最初的镇痛药发展为现在的广泛应用于预防和治疗老年人心脑血管疾病的抗血栓药[6]。阿司匹林通过抑制肝脏合成凝血酶原和血小板释放抗肝素因子，抑制血小板环氧化酶（cydooxygenase,COX）的活性，使花生四烯酸-血栓素（thromboxane A2,TXA2）减少，从而抑制血小板聚集，阻断血管内血栓形成。COX-1 具有调节外周血管阻力及调节血小板聚集的功能。当使用低剂量阿司匹林时，阿司匹林可选择性抑制COX-1，从而阻碍血小板聚集，达到抗血栓的目的。而当使用高剂量阿司匹林时，阿司匹林则会抑制血管壁中前列环素的生成，造成相反的目的。传统的观点认为，阿司匹林只作用于抗动脉血栓形成，而不能作为抗急性静脉血栓形成的药物[7,8]。随着基础研究的进展，越来越多的证据表明，阿司匹林通过抑制血小板聚集可间接抗静脉血栓形成。

众所周知，阿司匹林是一种血小板功能抑制剂，可高度特异性的阻断前列腺素合成酶COX的活性，从而达到预防血栓的功能。这与动静脉血栓的成分有很大的关系，既往研究认为，动脉血栓的主要成分是血小板，而静脉血栓的主要成分是纤维素和红细胞。但是，随着基础研究和动物研究的不断深入，这种观点正面临挑战。研究认为血小板的激活和聚集同样存在于静脉血栓形成过程中，对静脉血栓的形成产生影响。最近的研究[9]也同样证实了这种观点，并且认为活化的血小板与中性粒细胞结合释放细胞内物质，可促进静脉血栓形成。另外，阿司匹林还可以抑制由钙离子依赖的组织因子（tissue factor,TF）和激活因子Ⅶ（activating factor Ⅶ,FⅦa）催化的凝血素生成。阿司匹林对这种复合物的抑制促进了其对Ⅸ和Ⅹ的抑制作用，凝血酶复合物和凝血酶的形成随后被抑制[10]。

总之，阿司匹林预防静脉血栓的作用机制复杂。目前为止，尚无哪种学说可以单独解释清楚，需要更多更深入的研究来进一步探索。

3 阿司匹林预防髋、膝关节置换术后VTE的临床研究

长期以来，人们一直对阿司匹林在预防静脉血栓方面的疗效存在疑惑。认为阿司匹林并不能像其他抗凝药有效[11]。1971 年，Salzman 等[12]首次报道了阿司匹林预防全髋关节置换术后DVT 的有效性。1994年APTC一项荟萃分析的结果，慢慢改变了人们的这种观念。该项报告纳入51 项研究结果，共7945例患者进行数据分析，得出结果显示，阿司匹林与安慰剂相比，使DVT 的发生率下降30%～40%，使PE 的发生率下降60%～70%。但是，后来有研究者认为该项研究存在较大的偏倚，因为当中多数研究设计不够严格，导致最终的数据缺乏说服力。这项研究之后，国内外的研究者，不断对阿司匹林预防静脉血栓形成的疗效进行探究，得出的结论也各不相同。2000年的“肺栓塞预防研究（pulmonary embolism prevention trial,PEP）”是关于阿司匹林预防静脉血栓方面最大规模的临床研究[13]，该研究观察了阿司匹林对2648例行全髋关节手术患者和1440例行全膝关节置换手术患者发生静脉血栓和PE的影响。研究结果显示，阿司匹林可有效的降低静脉血栓的发生率，并且不增加术后致命性出血的发生。该项研究结果为阿司匹林预防人工关节置换术后VTE提供了有力的证据。2012 年ACCP 指南首次推荐使用阿司匹林预防人工关节置换术后静脉血栓形成，推荐等级1B 级。随着研究的进展，一些研究者也提出了一系列更深层次的问题，如阿司匹林的使用剂量应该如何选择，使用阿司匹林预防静脉血栓形成时是否有必要联合其他抗凝方式，阿司匹林的使用方案是否需要个性化。2004年ACCP指南明确提出[14]，对行全髋或全膝关节置换术后的患者，不应单独使用阿司匹林来预防血栓。多模式联合阿司匹林抗凝被认为是更安全有效的抗凝方式。费城宾夕法尼亚医学院采取阿司匹林联合局麻、足泵、早期活动的多模式抗凝方案，对3473 例行全膝关节置换术的患者进行观察研究[15]，结果显示，与其他抗凝药相关文献的数据比较，阿司匹林联合多模式抗凝方案同样可以降低PE的发生率。纽约特种外科医院则采取阿司匹林或华法林联合自体血回收、硬膜外麻醉、术中注射低分子肝素、早期功能锻炼的抗凝方案，对1947例行全髋关节置换术的患者进行预防VTE，结果显示多模式的抗凝方案疗效显著，并与选用何种抗凝药没有相关性[16]。另外，由于低分子肝素只能静脉或皮下给药，对患者出院后继续抗凝治疗造成很大的不便。因此，有学者提出住院期间采用低分子肝素预防，出院后采用阿司匹林继续预防至术后6 周的转换疗法。Asopa等[17]观察转换疗法对9035例行关节置换术后患者的影响，结果显示症状性VTE的发生率为2.55%，PE的发生率为1.31%，伤口并发症发生率低。Wilson 等[18]的系统回顾性研究表明，阿司匹林与其他口服抗凝药物同样适合髋、膝关节置换手术，但其安全性与有效性需要进一步探究。

4 阿司匹林预防髋、膝关节置换术后VTE的用量用法与并发症

4.1 阿司匹林预防髋、膝关节置换术后VTE的用法用量

AAOS 指南[19]推荐阿司匹林预防VTE 用量为325 mg，2次/d，术后使用6周，推荐等级为1C级，但认为尚无足够证据证明其最适剂量如何。ACCP[1]则推荐关节置换术后阿司匹林的使用时间为14 d，推荐等级1B 级，并建议继续抗凝至术后30～35 d，推荐等级2C级。而关于阿司匹林预防全关节置换术后VTE的最适剂量和使用时长尚无统一标准，各文献报道不一。据相关文献报道，阿司匹林的使用剂量有75 mg[20]，81 mg[21]，100 mg[22]，150 mg[23]，160 mg[24]，162 mg[21,25]，250 mg[26]，300 mg[27]，325 mg[28]，600 mg[29]，650 mg[21]，1200 mg[27]，1300 mg[30]，和3600 mg[27]。使用时长有术后7 d[24]，术后10 d[31]，术后14 d[22,32]，术后21 d[33]，术后28 d[34,35]，术后30 d[36,37]，术后42 d[23,36]。引起阿司匹林的使用剂量千差万别的原因可能与不同患者对阿司匹林的敏感性不一，而阿司匹林的使用过程中又缺乏常规监测有关。由于阿司匹林的胃肠道毒性，且高剂量阿司匹林可以抑制血管内皮源性前列环素的合成，并可能干扰血管的舒张。最近有研究者[21,25]使用极低剂量（81 mg）对比高剂量（325 mg）阿司匹林对人工关节置换术后的患者进行抗凝，结果显示，两组阿司匹林预防VTE 的效果无显著差别，而高剂量组胃肠道并发症发生率较高。Parvizi 等[38]的一项回顾性研究结果显示，94%的VTE发生在关节置换术后2周内，89%的VTE 发生在关节置换术后1 周内。据此，ACCP 推荐使用阿司匹林抗凝至关节置换术后2周。但也有研究者认为，其使用时间应远超过2周，尤其对于具有高危险因素的患者。尽管阿司匹林预防VTE的最适剂量和使用时长尚未明确，但多数证据表明，低剂量（70～100 mg，2次/d），时长≤术后1周的抗凝方案可以让大部分患者达到有效抗凝的目的。

另外，对于长期口服阿司匹林的患者，行人工关节置换术前是否应该停用仍存在较大争议。大部分骨科医师倾向于不停用，理由如下。首先，随着关节手术技术的不断发展，术中出血越来越少，阿司匹林增加术中出血的风险越来越低。Manning 等[39]对89例股骨颈骨折行手术治疗的患者资料进行回顾分析，结果显示，服用阿司匹林组与停用阿司匹林组的出血量和血红蛋白变化无明显区别。Cossetto等[40]研究也表明，术前口服阿司匹林对关节置换术中出血及术后引流量无明显影响。其次，阿司匹林属于抗血小板药物，术前不恰当停用阿司匹林可引起血小板功能反跳现象，发生严重心血管不良事件。最后，对于有消化道病史的患者，合理使用胃黏膜保护剂和质子泵抑制剂可有效减轻阿司匹林的肠道毒性，减少消化道出血的机会[41]。

4.2 阿司匹林预防髋、膝关节置换术后VTE的并发症

胃肠道反应是使用阿司匹林预防髋、膝关节置换术后VTE最常见的并发症。高剂量的阿司匹林容易引起消化不良、胃食管反流、上消化道出血等症状。对于出现上述并发症的患者，应该停用阿司匹林进行抗凝。另外，多数研究者认为使用阿司匹林抗凝不会增加围手术期出血量、输血率及伤口相关并发症。Schwab等[42]认为，阿司匹林抗凝不会增加围手术期出血量，且可降低围手术期血栓事件的发生。Radzak等[43]在回顾性分析中，通过比较依诺肝素和阿司匹林预防VTE 的疗效发现，阿司匹林组患者围手术期有更低的输血率。Kulshrestha 等[44]认为相比低分子肝素，阿司匹林组具有较低的伤口相关并发症的发生率。Ronald 等[45]对3156 例关节置换术的患者进行分组抗凝，结果显示阿司匹林组（325 mg，2 次/d）假体周围感染率为0.4%（1456 例），而华法林组为1.5%（1700 例），两组比较差异有统计学意义（P＜0.001）。以上证据说明，阿司匹林预防髋、膝关节置换术后VTE不仅不会增加手术出血量及围手术期输血率，而且可有效减少伤口渗出液，从而降低假体周围感染率。

5 阿司匹林预防髋、膝关节置换术后VTE的疗效

5.1 阿司匹林对比低分子肝素

低分子肝素是由肝素低分子化而获得的抗血栓药，用于预防外科术后静脉血栓形成的时间已将近30 年。具有生物利用度高，出血发生率低，半衰期长，不需要监测及使用方便等优点，在临床工作中被广泛使用[46]。Anderson等[47]认为，相比低分子肝素，阿司匹林预防TKA 术后DVT 发生率没有明显优势，但阿司匹林在术后出血并发症、伤口引流量方面优于低分子肝素。Zou 等[32]认为，阿司匹林与低分子肝素在DVT 发生率、伤口并发症方面均无差异。阿司匹林拥有至少不差于低分子肝素的抗凝效果，并且有着更低的伤口并发症发生率和更高的患者满意度[48,49]。除此之外，使用阿司匹林抗凝可以节省患者的治疗费用。

5.2 阿司匹林对比华法林

华法林是一种传统的口服抗凝药，通过抑制维生素K 依赖性凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ）的合成而发挥抗凝作用。华法林作为静脉血栓抗凝药物已有70年，适用于需长期持续抗凝的患者。多数研究者认为，阿司匹林与华法林在降低静脉血栓形成发生率方面没有显著性差异[49,50]。少数研究者认为，阿司匹林在预防症状性PE 和DVT 方面效果优于华法林。另外，由于华法林使用过程中，需要根据患者情况调整治疗剂量，并且需要长期监测凝血功能，为华法林在临床中的使用带来诸多限制。

5.3 阿司匹林对比新型口服抗凝药物

新型口服药抗凝药的出现弥补了传统抗凝药物的一些不足，具有以下优势[51,52]：①相互作用少、效应剂量变化小；②起效快、半衰期短；③较低出血发生率；④不需要常规监测。目前，临床上较常使用的新型口服抗凝药主要有达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班。Bozic 等[53]比较了阿司匹林与达比加群酯预防全膝关节置换术后VTE的疗效，结果显示，阿司匹林组有更低的症状性VTE 发生率、伤口并发症及更短的住院时间。Chen 等[54]认为与达比加群酯比较，阿司匹林可以明显缩短伤口渗液的时间。Gill等[55]的研究结果显示，与阿司匹林组比较，达比加群酯组伤口并发症多且住院时间长。因此，有理由认为与达比加群酯比较，阿司匹林可以有效地降低深静脉血栓的发生率以及术后伤口渗液量。与利伐沙班比较，阿司匹林有着更低的伤口并发症和隐性失血量。

6 小结

虽然有不少国内外的基础研究及临床试验结论都说明阿司匹林适用于髋、膝关节置换术后VTE 的预防，相关指南也相应的做出了更新，如第9版ACCP指南推荐阿司匹林预防人工关节置换术后VTE。但是，关于阿司匹林预防VTE 有效的机制仍不明确。多数学者认为阿司匹林预防VTE有效的原因主要是抑制TXA2的合成，从而抑制了血小板的活化和颗粒释放，但具体机制未完全明确。

阿司匹林预防VTE对比其他抗凝药物有以下几个优势[56]：①预防VTE 时，同时可以预防脑卒中和心血管疾病；②口服给药，价格便宜，患者依从性及满意度好；③术后伤口并发症少，出血风险低，伤口渗出时间短；④剂型成熟，无需监测，并具有止痛作用。使用阿司匹林预防VTE，应警惕患者出现胃肠道反应，对于有消化道病史的患者，应尽量避免使用。另外，如何根据患者的情况选择最佳剂量和使用时长尚未明确，限制了其在临床上的推广。目前的研究表明，低危VTE 风险患者可以选择低剂量阿司匹林预防髋、膝关节置换术后VTE，若联合机械性抗凝方式抗凝效果更佳。未来关于阿司匹林预防髋、膝关节置换术后VTE的研究将更多集中于个性化抗凝方案的制定，即对患者进行VTE风险评估，针对不同风险等级的患者制定不同的阿司匹林抗凝方案。