感染性胰腺坏死预测因素的研究进展

邓峰 周小江

南昌大学第一附属医院消化内科，南昌 330006

【提要】 感染性胰腺坏死是急性胰腺炎病程后期常见且严重的并发症。早期地、准确地预测感染性胰腺坏死的发生有助于临床医师采取及时有效的抗生素治疗及干预措施，预防或延缓严重并发症的发生，降低死亡率。本文将对感染性胰腺坏死的预测因素作一综述。

2012年修订的急性胰腺炎(AP)亚特兰大分类标准将AP分为间质水肿性胰腺炎和坏死性胰腺炎，当增强CT提示胰腺或胰周坏死组织出现气体，或经皮细针穿刺引流液培养或革兰染色有阳性细菌或真菌则定义为感染性胰腺坏死(infected pancreatitis necrosis，IPN)[1]。IPN的发生率高达33%[2]，病死率高达32%[3]。因此，早期、准确地预测IPN有助于临床医师采取及时有效的抗生素治疗及干预措施，预防或延缓严重并发症的发生，降低死亡率。本文分别从临床、实验室检查、影像学及评分系统4个方面对IPN的预测因素做一综述。

一、临床指标

1．器官功能衰竭：器官衰竭和IPN均是患者死亡的主要原因，并且两者密切相关[4]。多因素回归分析表明，早期或手术前的多器官功能衰竭和手术后发生IPN有关(P=0.004)[5]。进一步研究发现，伴持续性器官衰竭(>48 h)的AP患者比一过性器官衰竭(<48 h)的患者更易发生IPN(P<0.05)[6-7]。但也有研究指出，多器官功能衰竭并不是预测IPN的危险因素，而仅发病第1周内发生循环衰竭是预测IPN的独立危险因素(OR=2.5，P<0.001)，其他的肾功能衰竭、呼吸衰竭、中枢神经衰竭和凝血功能障碍均不是预测IPN的危险因素[8]。器官功能衰竭在病程早期就发生，有利于早期预测病情严重度，但是否能预测IPN的发生，何种器官功能衰竭以及衰竭持续时间和IPN的关系均有待进一步研究。

2．腹内高压和腹腔间隔室综合征：腹内高压的定义为病理状态下腹内压持续或反复的升高≥12 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[9]。多因素回归分析表明，入院前3 d的腹内压最高值是预测IPN的独立危险因素，其受试者工作特征曲线下面积(area under ROC curve，AUC)为0.831，预测IPN的临界值为13.5 mmHg，灵敏度高达95%，特异度为58%[10]，是一个较好的预测指标。当腹内压持续上升>20 mmHg(伴或不伴腹腔灌注压<60 mmHg)，伴随新发的器官功能不全或衰竭则称为腹腔间隔室综合征[9]。据报道，和不伴腹腔间隔室综合征的患者相比，伴腹腔间隔室综合征的AP患者发生IPN的概率明显升高(60.0%比7.4%，P<0.001)[11]。腹内压测定简便，且可以动态监测，值得临床推广应用。

3．菌血症：在病程后期，AP患者常并发胰腺外感染(32%)，最常见为肺部感染，其次为菌血症[12]，菌血症可增加坏死性胰腺炎患者IPN的发生率(65%比37.9%，P=0.002)[13]。但是尚无研究证实菌血症能准确预测IPN的发生。此外，菌血症无法早期确诊，因此常无法早期预测。

二、实验室指标

1．降钙素原：降钙素原(procalcitonin，PCT)是降钙素的非活性前肽，较多证据证实PCT可作为IPN的预测因素。早在1997年，Rau等[14]就提出PCT是预测IPN的独立危险因素，临界值为1.8 ng/ml，灵敏度为94%，特异度为91%，准确率为92%，提示PCT是一个良好的预测因素，并且它和感染的出现与病情严重程度明显相关。一项前瞻性多中心研究表明，发病第2天PCT≥3.5 ng/ml，预测IPN的AUC为0.78，灵敏度为93%，特异度为88%，优于C反应蛋白(C reactive protein，CRP)(P<0.01)[15]。另一项研究得出相似结论，但发病第3天PCT预测IPN的预测值为2 ng/ml[16]。正如一篇荟萃分析的结果，目前相关研究多，但大多数研究样本量小(n<100)，同质性低，且PCT预测IPN的临界值在不同研究之间变化大，各个研究测量PCT的方法不同[17]，因此PCT是预测IPN的有价值的早期标志物，但预测的准确率有赖于设定的检测时间和阈值。

2．D-二聚体：D-二聚体是高凝状态和纤溶亢进的分子标志物。据报道，入院前3 d的D-二聚体的最高值是预测IPN的独立危险因素，AUC为0.774，临界值为933.5 μg/L，灵敏度为90%，特异度为58%[18]，提示D-二聚体预测IPN的准确率和灵敏度较高。但该研究D-二聚体预测IPN的OR值接近1，表明当D-二聚体升高时，进展为IPN的机会较小，但仍提示临床医师有发生IPN的可能。在另一项研究中，发病3 d内D-二聚体的最高值预测IPN的AUC为0.935，临界值为975 μg/L，灵敏度为93%，特异度为81%，发病3 d内D-二聚体的平均值预测IPN的AUC为0.968，临界值为762 μg/L，灵敏度为100%，特异度为87%[19]，但该研究中感染的标准为腹水培养阳性和反复的体温上升，而不是IPN的确诊标准。

3．C反应蛋白：CRP是当机体存在组织损伤或器官炎症时单核巨噬细胞释放白细胞介素(interleukin，IL)和肿瘤坏死因子刺激肝脏产生的一种急性时相反应蛋白。CRP因为检测方便、可动态评估且费用低而被广泛应用于临床。目前对于CRP能否预测IPN的研究较少，尚无定论。据报道，CRP用于预测IPN的AUC为0.68，临界值≥430 mg/L，敏感度40%，特异度为100%[15]。但也有研究得出相反结论，认为CRP在IPN和无菌性胰腺坏死患者之间无明显差异[16]。因此CRP预测IPN的临界值及准确性均有待进一步验证。此外，CRP需要在AP发病72～92 h后达到高峰，无法早期预测。此外，CRP是一种非特异性急相蛋白，其他急性炎症性疾病也可引起其升高，影响了CRP对病情评估的特异性。

4．尿素氮：尿素氮是人体蛋白质代谢的主要终末产物。入院48 h内BUN升高>5 mg/dL(3.57 mmol/L)是预测IPN的独立危险因素(OR=5.37，P=0.007)，灵敏度为30.4%，特异度为94.5%，准确率为89.3%，阳性预测值为33.3%，阴性预测值为93.8%。入院48 h内尿素氮升高>10 mg/dL(7.14 mmol/L)预测更为准确[20]。虽然特异度和阴性预测值较高，但是灵敏度和阳性预测值较低。这意味着在入院48 h内，如果尿素氮没有动态上升，则发生IPN的机会小。尿素氮是一个简便、便宜、可重复的生物化学指标。但其可能受肾功能变化等因素的影响。

5．细胞因子：IL-6是肝脏合成CRP的主要诱导物之一。AP发病3 d内，IL-6在IPN时明显升高(P<0.04)，AUC为0.77，临界值为400 pg/L。PCT<2 ng/L联合IL-6<400 pg/L是预测不会发生IPN的最佳的预测因子，阴性预测值为91%，灵敏度为75%，特异度为84%[16]。但也有研究认为IL-6和IPN无明显关系[21]。并且由于IL-6在发病24 h后迅速减少，随病程天数增加逐渐下降，因此很难评估病情变化。且其他非感染因素也会引起IL-6的非特异性升高，限制了其临床应用。IL-8也被认为是IPN的预测因素(AUC为0.70，临界值为112 pg/ml，敏感度72%，特异度75%)[14]。IL-18、sICAM-1也与疾病严重程度、多器官功能衰竭的发生发展及IPN有关[22]，但未被证明能预测IPN的发生。

6．免疫细胞：据报道早期免疫抑制是AP患者后期发生IPN的独立危险因素之一[23]。AP发病48 h内出现淋巴细胞数下降是预测IPN的独立危险因素，淋巴细胞预测IPN的临界值为0.66×109/L，灵敏度为83.7%，特异度为66.7%[24]。淋巴细胞检测简便、易得，临床上易被忽略。此外，研究表明，感染组单核细胞中人白细胞抗原-DR的表达明显低于非感染组(P<0.05)。人白细胞抗原-DR预测IPN的AUC为0.837，临界值为35.8%，灵敏度为81.8%，特异度为82.8%[25]。多因素回归分析表明，细针穿刺液中的髓样细胞表达的激发受体-1是预测IPN的独立危险因素，预测的临界值为285.6 pg/ml，灵敏度为94.4%，特异度为91.7%[26]，但这两项研究的样本量均较少，仍需进一步验证，并且临床上人白细胞抗原-DR和髓样细胞表达的激发受体-1均无法早期检测，且成本昂贵，不利于临床推广应用。

三、影像学指标

随着亚特兰大分类的更新，影像学检查在AP诊断中的作用越来越大。增强CT不仅可用于诊断局部并发症的发生，在预后方面的作用也越来越受重视。研究认为，有无胰腺坏死及坏死的程度(>30%)可用于预测IPN的发生[5，27]。有研究进一步区别了不同的坏死部位对预后的影响，发现胰腺实质坏死比单纯胰周脂肪坏死明显增加感染率(47%比16%)[28]。此外，有研究报道，胰周坏死(包括胰周和邻近的腹膜后脂肪坏死)液100 ml为临界值可用于预测任何一器官有感染，且明显优于目前常用的Balthazar评分、CTSI评分和CRP值[29]。但这一研究的结局指标为革兰染色或培养阳性或发热>37.8℃并白细胞>15 000/mm3，而不是IPN的确诊标准。影像学检查优点是不仅可对局部病情变化进行动态观察及评估，还有利于后期指导IPN的干预治疗等。缺点是对硬件的依赖重，且造影剂可能引起相关不良反应。其次，影像学是相对客观的指标，但评分却带有一定的主观性，可能因为放射科医师的评估不同而略有差异。再次，一般在病程的后期行影像学检查对病灶的检出率高，所以早期预测的能力较差。目前尚缺少证据来验证影像学检查预测IPN的有效性，需进一步研究预测IPN的临界值，而且从不同的影像学角度来研究预测IPN的新的方法很有必要。

四、评分系统

1．Balthazar′s CTSI评分和Modified Mortele′s CTSI评分：Balthazar′s CTSI评分是Balthazar等[30]于1990年在胰腺及胰周情况分级基础上增加了胰腺坏死的表现及程度而形成的。有报道指出该评分高是预测IPN的独立危险因素[31]。Mortele等[32]在此基础上提出了更加简化的Modified Mortele′s CTSI评分，在预测包括IPN的各种结局指标均优于Balthazar′s CTSI评分，减少了观察者间的差异[33]。但无研究指出这两项CTSI评分预测的临界值，以及评估预测的准确率。两项CTSI评分是将影像学指标结合分析，有相应的优缺点，对IPN的预测价值良好，值得进一步研究。

2．APACHEⅡ评分：APACHE评分是由Knaus等提出，并于1985年修改为APACHEⅡ，由急性生理评分、年龄指数评分和慢性健康指数评分三者组成，用于对危重症监护患者的病情评估。多因素回归分析表明，入院24 h内的APACHEⅡ评分是预测IPN的独立危险因素(OR4.77，P<0.001)[8]，但没有进一步指出其预测值及评估准确率。另一研究的APACHEⅡ评分预测继发性感染的AUC为0.809，临界值为10.5，灵敏度为90.9%，特异度为48.3%[25]。可见APACHEII评分预测IPN的灵敏度较高，特异度较低，具有一定的预测价值。但该研究样本例数少，仍需更多的大样本高质量研究证实。APACHEⅡ评分的优点在于在入院24 h内即可完成，不受治疗因素的影响，可以动态评估病情变化以及更好地指导治疗，也考虑了年龄和既往健康状况。但APACHEⅡ评分包含参数较多，相比其他评分系统更为复杂。其他AP的预后评分用于预测IPN的报道较少，仍需进一步研究。

目前有关IPN预测因素的研究包括临床指标、实验室指标、影像学指标及评分系统多方面，联合应用各种指标和评分的优势，动态地评估胰腺局部并发症的变化，将有利于提高预测IPN的准确性和及时性，并指导后续的治疗。但目前尚无早期、准确、简便、客观的指标来预测IPN，因此有必要不断探索和发现新的适用于临床的IPN预测因素。

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