IL-6上调CaV3.2 T型钙离子通道参与神经病理性疼痛的机制研究

T型钙离子通道（低电压激活钙离子通道），在接近神经元静息电位时开放，参与神经元动作电位的后去极化电位以及膜电位振荡形成，影响神经元兴奋性。T型钙离子通道有三种亚型：CaV3.1、CaV3.2和CaV3.3。以往研究表明，在外周背根神经节(DRG)神经元中，CaV3.2亚型表达最丰富。本文采用L5脊神经结扎(SNL)模型，深入探讨CaV 3.2通道在神经病理性疼痛中的作用。结果：（1）在受损伤的L5DRG，CaV3.2通道出现明显上膜现象，并且CaV3.2膜蛋白以及T-型钙电流密度显著性增加。（2）在体单纤维记录实验发现，DRG局部给予T-型钙通道的阻断剂（mibefradil或TTA-P2），显著抑制SNL造模后L5背根的异位放电频率。（3）鞘内注射T-型钙离子通道的阻断剂（mibefradil）能明显缓解SNL大鼠的机械痛敏。以上结果表明，SNL造模后，DRG上增加的Cav3.2 T-型钙离子通道参与损伤DRG神经元的敏化，进而介导慢性神经病理性疼痛。神经损伤后，是什么机制上调Cav3.2 T型钙通道？以往研究表明，细胞因子白介素-6 (IL-6)不仅是重要的免疫活化因子，而且对神经调节也起着重要作用。当神经损伤后，损伤部位、DRG、脊髓背角释放的IL-6，影响疼痛的发生发展。因此，研究者进一步从IL-6的角度，探讨Cav3.2 T型钙通道的上调机制。（4）在SNL大鼠L5DRG神经元中，IL-6和公共受体gp130蛋白表达显著增多，可溶性IL-6受体(sIL-6R)无明显改变。（5）采用FIL-6（IL-6及sIL-6R的融合蛋白）孵育原代培养的DRG神经元，可增加CaV3.2膜蛋白表达以及T-型钙电流密度。sgp130作为IL-6介导的跨信号转导通路（trans-signaling）抑制剂，可以抑制上述由FIL-6导致的CaV3.2蛋白表达增多和通道功能增强。（6）SNL模型大鼠鞘内注射sgp130，可以抑制SNL造模后CaV3.2总蛋白和膜蛋白表达增多。同时，sgp130可以抑制SNL大鼠L5DRG神经元的过度兴奋，并缓解SNL大鼠的机械痛敏。结论：在SNL模型大鼠L5DRG神经元，IL-6通过trans-signaling通路上调CaV 3.2 T型钙通道表达和功能，从而敏化DRG神经元，介导神经病理性疼痛的发生。