地舒单抗在骨巨细胞瘤治疗中的地位

华莹奇 蔡郑东

骨巨细胞瘤是原发交界性骨肿瘤，具有较高局部侵袭性和少见的远处转移性，主要好发于长骨的骨端，也会发生于较难治疗的隐匿部位如骨盆、骶骨和脊柱。骨巨细胞瘤的病理基础是由分泌表达 RANKL 的梭形基质细胞诱导和促进表达 RANK 的类破骨前体细胞融合形成多核巨细胞发挥溶骨作用，从而导致病理性骨质破坏。

作为局部侵袭性肿瘤，局部的控制率成为骨巨细胞瘤治疗最重要的疗效指标，根据肿瘤的部位，侵犯情况，局部处理手术方法有，刮除植骨或骨水泥填充，刮除术有辅助各种局部处理方法如高速磨钻，苯酚、液氮、无水酒精等，瘤段切除重建术，重建方法有人工关节或钢板重建等，根据文献报道，上述方法的局部复发率由早期单纯刮除术可高达 65%，到局部辅助处理后 12%～27%，而瘤段切除的局部复发率低至0%～12%[1]。然而，对于一些难治性的部位如骶骨、脊柱，局部复发率则高的多，并且复发后再次切除率亦很低，这部分患者是临床诊治的难点，甚至无法手术的局部进展期肿瘤可成为患者最后的致死原因。

地舒单抗是人源化 RANKL 的抗体，可阻断多核巨细胞的形成，从而抑制骨巨细胞瘤溶骨破坏的病理过程，恢复成骨，临床证实对骨巨细胞瘤具有良好的抑瘤作用，因此，在国外获批上市用于骨巨细胞瘤，在中国于 2019 年 5 月获批有条件上市。地舒单抗可显著减小肿瘤的体积，抑制骨破坏，阻断病理发展，因此，最早的适应证被批准用于不可切除的骨巨细胞瘤的治疗。由于缩小体积抑制破骨同时伴新生骨形成，肿瘤变小边界变清楚，为将不可切除变为可切除创造了二次手术的条件，因此，地舒单抗在一些情况下被用于术前新辅助治疗骨巨细胞瘤，从而达到外科降期的目的[2]。正是由于地舒单抗良好的效果，甚至目前有些医生会建议有高危复发的患者在术后仍维持使用，然而停药后，仍有复发的风险，因此，术后辅助治疗仍未得到大家的共识。

本期，曹莉莉等报道了 155 例初发的骨巨细胞瘤患者外科治疗的预后随访，该组病例研究者通过对患者手术方式的精细规划，最终总体局部复发率为 4.4%，所有的病例均未使用地舒单抗或其它药物。不同分组中，病灶扩大刮除 + 植骨术的复发率为 19.2%，显著高于病灶扩大刮除 + 骨水泥填充组及瘤段切除假体重建组，此外，合并病理骨折的患者，局部复发率较高达 20%。之前高等级的 Meta 分析也证实了骨水泥填充可降低局部复发率[3]。本组数据提示，外科可切除的初发骨巨细胞瘤，通过优化手术方式，不需要地舒单抗等药物的辅助，局部复发率可以控制在比较满意的范围内，外科技术仍然是主导结局最重要的因素。

对于外科不可切除的骨巨细胞瘤，在本期中，张润梓等报道了 14 例通过地舒单抗新辅助治疗难治性骨巨细胞瘤的疗效分析，与其它报道结果相似，对瘤体巨大、部位特殊如脊柱、骶骨，血供丰富，毗邻脏器的骨巨细胞瘤、预计手术困难、术后复发率高的患者，术前使用 6 次 120 mg 地舒单抗的治疗，结果提示，用药前后肿瘤体积明显见效，同时肿瘤内部密度升高提示溶骨抑制、新生骨生成，术后不在继续用药，随访结果复发的患者占 37.5%。尽管本报道为小样本病例，作者认为，术前的用药，在一定程度上提高了手术切除率，然而该作者报道术后局部复发率仍高达 30%，复发以囊内刮除为主。Rutkowski 等[2]报道了 222 例以外科降期为目的病例报道，52% 的患者通过术前新辅助治疗获得了手术，并且 84 例患者使用地舒单抗后接受了比用药前原手术计划损伤更小的手术，例如，按照原肿瘤范围需要行截肢或关节置换的，用药后改为行刮除术。该报道中的患者接受了较长时间的地舒单抗治疗 ( 12.1～23.6 个月 )，安全性良好，然而该报道中没有具体说明术前接受治疗的时间。另一项以保关节为主要目的研究[4]，该研究报道了 20 例病例其中 90%( 18 / 20 ) 成功保留了关节，术后的局部复发率为 15%，术前平均应用药物 8 次 ( 6 个月 )，而术后均不再继续用药。目前有学者的观点显示，术前新辅助用药的时间不宜过长，会导致肿瘤边界组织粘连严重，瘤体过于硬化，导致局部切除或刮除的手术难度增加，进而手术不彻底反而增加了局部复发的风险。

骨巨细胞瘤分泌表达 RANKL 的梭形基质细胞为主要的肿瘤细胞，虽然地舒单抗可抑制基质细胞诱导多核破骨巨细胞的生成，但是无法杀死基质细胞本身。随着骨巨细胞瘤的研究深入发现，基质细胞具有 H3.3 组蛋白基因 H3F3A 特异的 G34W 位点突变，超过 90% 的骨巨细胞瘤具有此特异突变，是骨巨细胞瘤基质细胞的驱动基因[5]。在经过地舒单抗治疗后的骨巨细胞瘤手术病理样本中，因此，未来围绕此靶点的药物等治疗手段的研发，才有可能真正从根源治愈骨巨细胞瘤。

地舒单抗的问世对骨巨细胞瘤的治疗产生了重要的影响，目前在国内骨肿瘤外科医生中，该药物的普遍接受度较高。显然，就骨巨细胞瘤而言，外科手术仍然是最彻底的治疗方法，难治性的骨巨细胞瘤通过地舒单抗的新辅助治疗后，局部复发仍高达 15% ( 四肢 )～30% ( 脊柱骶骨 )。因此，应强调骨肿瘤外科的理念与地舒单抗的用药原则，与肉瘤的化疗原则类似，药物无法弥补外科边界的不足。地舒单抗可用新辅助的治疗，但必须以彻底的外科切除计划为前提，减瘤手术联合地舒单抗对患者获益的价值，仍值得商榷，不应作为常规手段。