颅内破裂动脉瘤介入栓塞患者预后影响因素的研究进展

李传玉 黄海能 罗起胜 徐伟伟 王向宇

动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）是一种神经外科常见、多发、危急的疾病，严重影响中枢及全身多个系统器官功能[1]。aSAH 为典型的神经重症疾病，一般突发起病，病情极其严重、变化快，治疗难度非常大，有较高的致死率及致残率[2]。aSAH 年发病率约为6/10 万，死亡率约为50%，有幸生存者的残疾率高达30%。颅内动脉瘤（intracranial aneurysm，IA）一旦破裂出血，患者猝死率为10%～15%，首次出血后病死率高达35%，再次出血后病死率则高达60%～80%，幸存者大部分留有残疾[3]。近年来随着诊断和治疗策略的不断改进，aSAH 的病死率在发达国家逐渐下降，一项关于8739 例患者的荟萃分析显示，aSAH 的平均病死率为27%～44%[4]。笔者在随访180 例介入栓塞治疗患者研究中显示，其发病后1 个月死亡15 例（8.3%），可能是随着医疗技术的不断进步和管理水平的提高，死亡率逐渐降低。

aSAH 发病机制较为复杂，影响预后的因素众多，其中围手术期并发症是预后不良的主要因素，因此如何有效防治和减少围手术期并发症是改善预后的关键，也是神经外科医生在临床工作中面临的难点。如何改善此类患者的预后，降低患者的死亡率和残疾率是神经外科领域的重要研究方向之一。本文围绕影响颅内破裂动脉瘤介入栓塞患者预后的主要因素进行综述，为临床救治aSAH 过程中减少并发症提供参考，最终改善患者的预后。

一、入院时的意识状态评估及临床分级

当aSAH 患者入院时，可以进行紧急CT 扫描以确定出血量，意识状态和头部CT 的出血量与aSAH 的预后密切相关[5]。患者入院时的意识状态是决定预后最重要的因素，有研究指出，Hunt-Hess 分级Ⅰ～Ⅱ级患者病情相对较轻，一般预后好，属于轻型aSAH，而Hunt-Hess 分级Ⅲ～Ⅴ级患者存在意识障碍，病情较重，预后差，死亡率高达30.5%～35.0%，称为高分级aSAH 或重症aSAH[6-7]。而且，在急性期aSAH 患者的神经系统和全身状况是动态变化的过程，因此，应在疾病发作后连续且动态地评估病情的变化。

GCS 评分与病情严重程度呈反比，评分越低病情越严重，而Hunt-Hess、WFNSS 分级与病情严重程度呈正比，分级越高病情越严重，预后越差。因此临床工作中需要规范使用GCS 评分、Hunt-Hess 及WFNSS 等临床分级标准，客观、准确地分级评估aSAH 患者入院时病情的严重程度，能够很好地预测预后，以便和患者家属充分沟通病情、治疗方法、潜在风险及并发症、预后、费用等相关情况，使家属充分理解并决定下一步治疗方案，这一点是该类疾病治疗的前提和基础，所以应该引起高度的重视。

二、再出血及手术时机

据研究报道，一旦动脉瘤破裂，约4.0%～13.6%的患者在24 h 内发生再出血，其中80%再出血患者的恢复极差，大多会出现言语及肢体残疾，甚至植物生存状态，给家庭和社会带来较大的经济负担，而且再出血越早，预后越差[8]。有研究指出，该疾病治疗的首要目标是闭塞IA，防止再出血，保证正常血管的通畅[9]。对于手术时机的选择，目前临床指南推荐早期或延期手术，不建议中期手术（发病后4～10 d）[9]。为了比较介入与开颅夹闭动脉瘤的疗效及复发率的区别，一项全球最重要的多中心大样本临床随机对照试验ISAT 结果显示，介入治疗组的死亡率和致残率明显低于夹闭组，但复发率高于夹闭组[10]；另一项比较介入与开颅夹闭动脉瘤两种手术方式治疗破裂动脉瘤的区别的随机对照试验，结果显示开颅组闭塞率较高，复发率及再治疗率低，而介入栓塞组有20.8%～36.0%的IA 复发需要再次治疗[11]。可见，如何减少介入栓塞IA 术后复发再治疗是临床医师重点关注的问题。因此，aSAH术后建议随访终身，以便早期及时发现和处理复发的IA[9]。随着线圈、支架、球囊和血流导向等材料的发展，栓塞技术和治疗策略得到不断地提高和完善，不断提高IA 的致密栓塞率，最终降低复发率。

目前对于IA 治疗的手术时机选择各有不同，但是治疗aSAH 的首要目标是闭塞IA 以防止再出血这一观点已达成共识。笔者前期研究中发现中期手术患者不良预后少于非中期手术患者，并没有增加手术相关并发症。因此笔者认为aSAH 后应尽早手术，不应该受到手术时机的限制。

三、aSAH 后脑血管痉挛、迟发性脑缺血及脑梗死

1951 年Ecker 首先报道了基于DSA 后的脑血管痉挛（cerebral vasospasm，CVS）的病理现象。aSAH 患者出现不同程度的CVS，其引起的病理生理变化对预后有显著影响，是aSAH 致残和死亡的主要原因。有研究显示：aSAH 后3 d～2周的CVS 发生率约为30%～70%，在不同等级血管均可发生，例如大动脉痉挛引起的脑缺血症状约占50%，动脉痉挛严重程度与缺血症状严重程度之间存在显着相关性，症状严重者可导致脑梗死[12]。CVS 后迟发性脑缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）和脑梗死的发生是多因素的，可能与颅内压（intracranial pressure，ICP）升高、蛛网膜下腔出血、侧支循环及外周微循环衰竭、生理变异和细胞缺血耐受等有关[13-14]。CVS 的直接病理效应是血液供应区域中脑血流量（cerebral blood flow，CBF）的减少，导致DCI。当CVS 引起的DCI 无法有效控制或持续很长时间时，最终会出现脑梗死。

美国神经病学学会推荐：CVS 诊断首选经颅多普勒检查，而CVS 确诊金标准为DSA 检查。临床上预防SAH 后CVS 的有效手段是尽快彻底清除蛛网膜下腔内的血液，包括腰大池引流（lumbar drainage，LD）、脑室外引流(external ventricular drainage，EVD)和反复腰椎穿刺等[15]。近期也有研究指出，改良腰大池引流（improved lumbar drainage，ILD）可以有效减少脑脊液漏及颅内感染的风险，持续引流2 周左右是安全可行的[16]。DCI 的治疗包括3 个方面：药物治疗，改善血液动力学和血管内介入扩张痉挛血管治疗。有研究表明，内服或静脉注射尼莫地平可显著改善aSAH 后DCI 导致的可逆性神经功能异常，减少CVS 引起的死亡率和残疾率，其使用应当遵循早期、足量、全程和安全的原则[17]。3H 疗法（即高血压、高血容量、血液稀释）能够明显改善已发生CVS 患者的预后，但有发生心律失常、肺水肿等并发症风险[18]。因此，维持血容量平衡已逐渐成为目前治疗的首选方案，诱发性升高血压仅用于疑似DCI 的动脉瘤破裂患者[19]。如果患者突然出现新的局灶性神经功能缺损或药物治疗后原有症状加重，应尽快进行DSA 检查和/或血管内治疗，即抗CVS 药物动脉灌注和发生痉挛的血管予微球囊扩张等。有多项临床研究显示，对于多发血管痉挛狭窄的患者，血管球囊扩张后其病情可以在数小时内明显改善[20-21]。如果球囊扩张存在一定的困难，也可通过动脉内泵入血管扩张药物来进行治疗。目前可用的血管扩张剂主要是钙拮抗剂和法舒地尔[20,22]。有研究指出，早期治疗意味着CVS 的早期干预和防止出现DCI 及脑梗死，可以改善患者的预后[23]。

可见，CVS 后引起的DCI 向脑梗死的转化是影响预后的关键因素，由于脑梗死将会造成不可逆的脑损伤，脑细胞一旦死亡便不可再生，会给患者留下终身残疾，所以如何有效预防和减少CVS，早期发现、处理和防止DCI 进一步发展为脑梗死是改善预后的关键环节。

四、急性脑积水

脑积水是aSAH 的常见并发症之一，根据出现时间可将aSAH 后脑积水分为3 类：≤3 d 为急性，4～13 d 为亚急性，≥14 d 为慢性。Tao 等[24]研究表明，15%～87%的aSAH 患者在围手术期内发生急性阻塞性脑积水，其中约50%可以在24 h 内改善，30%～40%转变为慢性脑积水，需行分流管植入手术，严重影响aSAH 患者的预后。

对于aSAH 后不同类型脑积水的防治，目前有很多不同的治疗方法。早期栓塞可以大大降低动脉瘤再次破裂出血破入脑室引起脑积水的风险。围手术期使用止血药可以降低动脉瘤再破裂出血、血管痉挛和出血性脑卒中的复发风险，但相关性脑积水的发生率会增加[9]。EVD 治疗后，大多数急性梗阻性脑积水患者可以得到改善，但对于EVD 是否增加再出血和颅内感染的风险，不同学者仍有不同的看法[25]。2017 年一项纳入6804 例患者的系统评价显示：3 项回顾性队列研究分析了EVD 导致动脉瘤再破裂的风险，1 项发现EVD 后再出血风险较高，但另外2 项报告再出血风险无增加[26]。在EVD 后有5.7%～15.0%的患者发生颅内感染，一旦发现EVD感染，要更换感染的导管，并按照颅内感染治疗指南积极治疗感染[27]。同时，有研究证实了LD 治疗aSAH 后脑积水是安全可靠的，但由于LD 存在诱发脑疝的风险，所以对于合并脑积水较为明显的患者不推荐其为首选治疗方法[28]。LD 可充分引流血性脑脊液，可以有效减少脑积水的发生率[29]。但是，在临床工作中，也有些家属不同意行EVD 和LD，则可以考虑选择腰穿术，有研究指出，反复腰穿治疗aSAH 后脑积水具有安全可靠性[30]。脑室-腹腔分流术是如今长期处理aSAH 相关慢性交通性脑积水的主要方法，仅有部分患者需要接受该手术治疗。

笔者前期研究结果显示，aSAH 后急性脑积水处理及时与否与预后直接相关，因为急性脑积水主要引起急性ICP 增高、脑灌注减少导致脑缺血，长时间缺血就会出现脑梗死等不可逆性脑损害，所以建议aSAH 后动脉瘤一旦闭塞，就应该尽早行血性脑脊液引流[31]。如果脑室轻中度扩张，首选ILD 引流，可以有效减少颅内感染的发生率，aSAH 后使用ILD 持续引流血性脑脊液2 周是安全可行的，脑脊液可基本恢复正常，为了减少颅内高压引起脑疝，操作前建议常规使用脱水降颅压处理[16]。早期充分引流血性脑脊液是介入栓塞术后处理的关键环节，可以有效防止CVS 后出现DCI 向脑梗死转化，缓解颅内高压，降低急慢性脑积水的发生率，从而改善近期及远期预后。因此，动脉瘤介入栓塞术后早期积极引流血性脑脊液是防治急慢性脑积水及改善预后的关键。

五、癫痫

癫痫也是aSAH 的常见并发症之一，3%～7%的aSAH 患者在入院后发生迟发性癫痫，而大多数患者入院前已发生，癫痫的总体发病率约为6%～18%，主要危害是血压升高、再出血、ICP 和CBF 变化，脑水肿和CVS 的加重而影响患者预后[32]。早期发生aSAH 相关癫痫的危险因素包括神经功能分级较差和高血压病史、动脉瘤位于大脑中动脉、再出血、脑内血肿、较多的出血量、脑梗死[32-35]。由于癫痫发作与功能预后之间的关系尚不清楚，而且并发症多，目前是否预防性抗癫痫治疗尚无统一观点[36-37]。有研究报道，在aSAH 术后3 个月内，预防性使用苯妥英是认知功能障碍的独立危险因素[38]。因此，对于常规接受抗癫痫治疗的患者，还必须考虑到抗癫痫药物引起的众多不良反应。

可见，对于aSAH 后癫痫的具体防治方案尚不统一，还需进行多中心临床研究以得出最佳防治方案，既有效预防癫痫又不增加对患者的损害，减少癫痫相关并发症，改善预后。

六、动脉瘤形成与破裂相关因素对远期预后的影响

由于介入栓塞治疗IA 的复发率可高达20.8%～36.0%，因此IA 介入栓塞术后的长期疗效及复发出血是临床医师面临的难点，也是今后临床研究的重要方向。相关研究表明，IA形成主要与患者性别、年龄、吸烟、饮酒、高血压、家族史相关，IA 破裂主要与性别、年龄、动脉瘤特征（大小、形态、部位等)、血流动力学改变等相关，了解这些相关因素对远期预后（防止复发和破裂）有重要意义[39-44]。说明aSAH 患者的远期预后受多种因素影响，包括可控因素（如吸烟、饮酒、高血压等）和不可控因素（性别、年龄、家族史、动脉瘤特征等等），如何减少可控因素是减少复发和再出血的关键，应引起医生及患者的高度重视。

七、小结与展望

aSAH 患者预后的影响因素极其复杂，涉及内容较多，全身各系统相互影响，治疗难度极大。aSAH 救治其实就是一个精细化临床管理的过程，即入院时客观准确评估病情及预测预后，尽早手术闭塞动脉瘤防止再出血，术后早期充分引流血性脑脊液，防止CVS 后DCI 向脑梗死转化，任何一个严重并发症处理不当，都可能增加致死率及致残率，患者康复出院后应重视终身随访，尽量避免导致IA 形成和破裂的可控因素，从而改善远期预后。目前绝大多数预后影响因素研究为回顾性研究，有待今后开展多中心前瞻性的预后相关研究加以证实和不断改善预后。