肝素诱导血小板减少导致横窦血栓形成脑出血一例报道并文献复习

蒋冰洁 毛丹丹 吴华勇 吴安 戴伟民

肝素诱导血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）是使用肝素类药物治疗后出现的严重并发症，典型的临床表现为血小板计数下降至150×109/L 以下或者较用药前下降50%以上，血小板计数减少一般发生在肝素治疗后的5～14 d，而停用肝素后血小板计数一般在1 周后恢复正常[1]。肝素和低分子肝素在临床诊疗中使用较为广泛，而低分子肝素诱导的血小板减少症相对较少[2-3]。衢州市人民医院神经外科于2019 年11 月收治1 例经低分子肝素治疗后诱发HIT 导致一侧横窦血栓形成脑出血、全身多处深静脉血栓形成、肺栓塞的患者，并结合文献复习，现报道如下。

病例资料 女性，57 岁，因“车祸伤致全身多处疼痛18 h”于2019 年11 月27 日入住我院骨科，既往体健。入院影像学检查示：肱骨骨折，锁骨骨折，骶3 锥体骨折，耻骨下支骨折，头颅CT 未见出血（图1A）。实验室检查示：血小板数量：213×109/L。入院诊断：左侧肱骨骨折，左侧锁骨骨折，骶3 锥体骨折，耻骨下支骨折，右顶枕部头皮血肿，软组织挫伤。患者入院后静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）评分3分，基于Caprini 评分标准，属于中度风险等级，大出血风险评估为非高风险，有抗凝治疗指征。入院时予以达肝素钠注射液（法安明，辉瑞制药有限公司，批号：54976A51）5000 IU皮下注射，进行抗凝治疗1 次/d，入院后第3 天复查头颅CT未见出血（图1B）。12 月3 日于骨科行左肱骨骨折切开内固定术，术前患者血小板数目为233×109/L，术后患者VTE 评分4 分，大出血风险评估为非高风险，术后继续予以达肝素钠注射液5000 IU 皮下注射，抗凝治疗1 次/d。术后于12 月7 日测得血小板数目为117×109/L，较术前已有明显下降，但医师并未给予足够重视。12 月11 日患者出现频繁呕吐伴头晕，复查头颅CT 示： 左侧颞枕叶脑出血伴少量硬膜下出血 （图1C）。考虑颅内出血为低分子肝素抗凝治疗并发症，遂停用肝素治疗，因颅内出血转入神经外科进一步治疗，此时患者神志清楚，GCS 14 分（M6V5E3），四肢肌力Ⅴ级，予以保守治疗。12 月19 日患者出现双侧瞳孔散大、意识下降，并出现氧饱和度和氧分压下降，经过紧急气管插管，呼吸机辅助呼吸等抢救后，行肺动脉CTA 示：右上肺动脉栓塞（图2）。下肢血管彩超示：左侧股浅静脉中段，左侧腘静脉、胫后静脉其中一支血栓形成（图3）。此时患者血小板计数为104×109/L。患者存在深静脉血栓脱落致肺动脉再次栓塞风险，请血管外科急行下腔静脉滤器置入术，术毕行DSA 检查示左侧横窦闭塞、侧裂静脉增粗（图4）。其后行开颅血肿清除及去骨瓣减压手术治疗，术后患者返回神经重症病房，接受脱水降颅压、止血、护胃等对症治疗，全麻复苏后，呼唤可点头或摇头示意，但双侧肢体未见活动，刺痛后无活动反应，复查头颅CT 提示颅内未见继发出血及低密度梗死（图5）。术后24 h 患者意识障碍较前进一步加重，GCS 降至3 分，复查CT 颅内未见继发异常。患者此时血压波动范围大73～237 mmHg/42～128 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），血小板计数240×109/L，自主呼吸消失，中枢性高热，尿崩。12 月22 日经科室讨论后，考虑患者意识障碍加重跟颅内窦静脉继发梗死相关，再次使用低分子肝素 （依诺肝素钠注射液5000 IU，皮下每12 h 注射1次）抗凝治疗。经过治疗72 h 后患者病情并未得到控制，血压不稳定，血小板持续下降，双下肢进行性肿胀并伴有网格状花斑形成。彩超提示下肢深静脉血栓继续进展，同时肠系膜上静脉、脾静脉部分血栓形成。结合患者全身多发血栓高凝状态及血小板数量骤减（59×109/L），纤维蛋白原下降（下降至1.13 g/L），关于血小板下降请血液科会诊后才注意到患者可能存在HIT，本院临床检验实验室对于诊断HIT 存在一定限制，缺乏相关抗原及血小板活化的直接证据，不能通过检验明确诊断，但是怀疑HIT，因为其在HIT 的4Ts（HIT 的预测试临床评分系统）临床评分中得分7 分，因而在12 月26 日停止接触一切肝素，改用利伐沙班15 mg、2 次/d，抗凝治疗。48 h 后患者病情逐渐稳定，血压趋于平稳，尿崩症状得到控制，体温逐渐正常，血小板数量恢复正常149×109/L。经过全面停止接触肝素，及脑保护促醒治疗，患者最终神志清楚，四肢肌力恢复为Ⅱ级，于2020 年1 月5 日查头颅CT 提示颅内出血基本吸收，中线结构无移位（图6）。

讨论 HIT 是指在使用肝素期间或其后出现的血小板计数减少。患者在接受低分子肝素后免疫介导激活血小板释放血小板因子4（platelet factor-4，PF4），引起血小板聚集[3-4]。目前可以通过血清学和血小板功能测试明确诊断HIT，其中肝素诱导的血小板聚集实验和14C-血清素释放实验被认为是诊断HIT 的金标准[5]。我院因为缺乏HIT 相关诊断的实验室条件，HIT 的临床诊断主要依据Warkentin 等[6-7]提出HIT 预测评分系统，即4Ts 评分系统，其中6～8 分表示HIT 为高概率。本例患者4Ts 评分为7 分，应充分考虑HIT 诊断[8]。

图1 患者头颅CT 资料；图2 患者肺动脉CTA 检查提示右上肺动脉栓塞

图3 患者下肢血管彩超影像；图4 患者下腔静脉滤器置入术后DSA 检查；图5 开颅血肿清除术及去骨瓣减压术术后即刻复查头颅CT 影像；图6 患者全面停止接触肝素后复查头颅CT 影像

HIT 与其他药物引起的血小板减少导致出血的并发症不同，HIT 最严重、最常见的并发症是血栓形成，主要以下肢深静脉血栓形成为主，其他部位的血栓也有报道，如肺栓塞、上肢静脉血栓形成、腹腔脏器静脉血栓形成、肾上腺静脉出血性坏死等，但数量较少[5,9-11]。鉴于患者因接触肝素后并发HIT诱导致命性横窦血栓形成脑出血事件在神经外科发生率极其少见，因而外科医师在对此患者术后的抗凝决策存在不足，再次使用肝素后导致患者血栓事件加重，改用利伐沙班抗凝后患者病情才逐渐稳定好转[12]。

HIT 是发生在患者接受低分子肝素治疗中的致命性并发症，临床医师需对接触肝素患者血小板减少开始出现时高度警惕，根据病情及时更改抗凝方案。