高密度脂蛋白胆固醇水平与小动脉闭塞型卒中的研究进展

郝瑞潇，巫嘉陵

卒中因其高发病率、高致残率而被人们广泛关注。卒中所导致的经济负担及功能障碍严重降低了人们的生活质量。卒中可分为缺血性卒中和出血性卒中，缺血性卒中事件约占所有卒中事件的87%[1]。其中，相较于大动脉闭塞型卒中所带来的急性致残性功能障碍，小动脉闭塞型（small artery occlusion，SAO）卒中常因其临床症状较轻被患者及其家属忽视。然而，反复多次小卒中复发所导致的远期不良预后如步态不稳、认知功能障碍、情感障碍、退行性改变等功能障碍，也同样严重影响患者及家庭的生活质量。众多研究已经揭示了“好的脂蛋白”——HDL-C水平的提高可降低心血管事件的残余风险，而HDL-C与缺血性卒中之间的关系尚存争议，并且与其亚型中的SAO卒中之间的关系尚不明确，本文就此问题进行综述。

1 小动脉闭塞型卒中的概述

根据TOAST病因分型标准缺血性卒中分为5型：大动脉粥样硬化型、心源性栓塞型、小动脉闭塞型、其他明确病因及不明原因型[2]。SAO卒中是由于穿支动脉闭塞所引起的缺血性卒中事件，没有心源性栓子，且同侧大动脉狭窄程度＜50%。在其他分类中亦被称为腔隙性梗死[3]。流行病学研究表明SAO卒中约占缺血性卒中的25%[4]。其临床症状为腔隙性综合征，常表现为纯运动性轻偏瘫、纯感觉性卒中、共济失调-轻偏瘫、构音障碍-手笨拙综合征、感觉运动性卒中。腔隙性梗死患者因其责任动脉病变较小，神经功能缺损相对较轻，近期预后相对良好，病死率和致残率较低，但复发率较高，并且在5年内的复发风险高达20%[5]。故进一步明确SAO卒中预后的危险因素及积极干预治疗意义重大。

2 高密度脂蛋白的生物学特性

HDL颗粒主要由脂质和蛋白构成，其中蛋白质约65%为载脂蛋白（apolipoprotein，Apo）A-Ⅰ，12%～15%为ApoA-Ⅱ；除此之外，还存在着多种其他蛋白。HDL主要参与胆固醇的逆向转运过程。ATP结合盒（ATP binding cassette，ABC）转运蛋白介导巨噬细胞的游离胆固醇和磷脂流入ApoA-Ⅰ，形成preβ-HDL，然后由卵磷脂-胆固醇酰基转移酶（lecithin-cholesterol acyltransferase，L-CAT）催化，形成成熟的α-HDL。此时胆固醇酯（cholesteryl ester，CE）可经胆固醇酯转运蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CETP）介导转运至LDL或者VLDL。而TG的转运方向则和胆固醇酯相反。肝脏经清道夫受体B类Ⅰ型（scavenger receptor class B member Ⅰ，SR-BⅠ）从成熟α-HDL中选择性摄取胆固醇酯，或是经低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor，LDL-R）来摄取LDL和VLDL中的胆固醇，并以胆汁酸的形式分泌到胆汁中进行排泄。HDL颗粒富含多种载体蛋白、酶等成分，具有大小、密度、组成等各种不同的复杂结构，决定了其在功能上的多样性[6-7]。

3 高密度脂蛋白胆固醇抗动脉粥样硬化的机制

HDL因其复杂的生物学特性而具有多种复杂的功能，有研究表明HDL-C浓度与动脉粥样硬化疾病呈负相关，与其抗动脉粥样硬化作用相关[8]。而小动脉因动脉粥样硬化致动脉闭塞引发腔隙性梗死[9]。其可能存在如下机制。

HDL抗动脉粥样硬化作用的最主要机制是胆固醇逆向转运[10]。在动脉粥样硬化斑块中，HDL能去除斑块内巨噬细胞衍生成的泡沫细胞中过量的胆固醇，主要通过以下几个途径：①水扩散；②ABCA1途径；③ABCG1途径；④SR-BI途径；⑤内源性ApoE途径[11]。HDL在靶细胞（包括血管壁中的内皮细胞和巨噬细胞）触发信号传导，引发一系列反应最后导致血管扩张、胰岛素敏感性增加、促血管生成和内皮再生等效应[12-13]。

动物模型研究也证明了HDL经由SR-BI中的血小板和造血干/祖细胞（hematopoietic stem/progenitor cell，HSPC），导致磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号途径的激活，具有减轻血小板活化和促HSPC增殖的作用[14]。另外在内皮细胞中还使一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）活化，导致细胞迁移和增殖，并且抑制血管细胞炎性黏附分子的表达的激活，发挥强大的抗炎特性[13，15-16]。

S.L.M.Bakker等[17]的研究还发现腔隙性梗死患者的CO2血管反应活性受损，血清HDL-C水平减低，导致脂质沉积，增加了血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）的通透性，影响了脑血管CO2反应活性，可能使血液成分如高碳酸等物质扩散到血管周围空间而导致神经胶质和神经元损伤，从而导致脑梗死。

4 高密度脂蛋白胆固醇水平与小动脉闭塞型卒中的相关性

目前已有很多研究表明升高的HDL-C可降低缺血性卒中风险，然而与不同卒中亚型发生风险的相关性较少。D.L.Tirschwel等[18]的研究表明，较低的HDL-C水平与SAO卒中风险增加密切相关。一项日本的前瞻性研究通过对9个社区人群进行筛选，共纳入30 736例目标人群进行分析，中位随访时间15年，共有296例冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD）和1712例卒中事件，对卒中亚型分析后显示HDL-C水平与SAO卒中的发生呈负相关，并且该研究表明SAO卒中在日本女性发病率较男性高[15]。

George Hindy等[19]的研究主要从基因水平对血脂在缺血性卒中及其亚型发展中的作用进行了分析，该研究纳入了与缺血性卒中及其亚型相关的185个全基因组脂质相关单核苷酸多态性的数据，结果表明升高的HDL-C水平与SAO卒中的风险降低有关（OR0.79，95%CI0.67～0.90）。Framingham研究表明低水平的HDL-C（≤40 mg/dL）与缺血性卒中的风险增加有关。该研究在排除了单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism，SNP）的敏感性及偏倚后，认为与HDL-C相关的47个SNP组成的复合遗传风险评分与缺血性卒中无关。Framingham研究的样本量比George Hindy等的研究少（301vs140 420），可能是导致不同结果的原因[20]。

卒中二级预防有效性（Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes，PRoFESS）试验的亚组分析结果显示SAO卒中复发与年龄、男性、既往卒中、既往TIA、高血压、糖尿病和吸烟史具有明显的相关性，该研究并未表明血脂异常包括HDL-C水平与SAO卒中相关。原因可能与不同研究纳入人群的标准不一有关[21]。总之，关于HDL-C水平与SAO卒中风险的相关性至今尚无明确的结论。

5 提升高密度脂蛋白胆固醇水平的措施

5.1 生活方式干预

5.1.1 饮食干预 随着2013年西班牙的地中海饮食的预防作用研究（Prevención con Dieta Mediterránea，PREDIMED）结果公布以来，很多试验相继证实了地中海饮食具有明显降低心血管风险的作用[22]。一项Meta分析表明地中海饮食可降低地中海地区及非地中海地区人们的缺血性卒中风险[23]。Antonino Tuttolomondo等[24]的研究表明地中海饮食与腔隙性梗死发病呈负相关。与此同时，Leandro R.Marques等[7]的研究结果也支持上述的结论，并且还表明低热量、低碳水化合物饮食会增加HDL-C水平，与橄榄油相比，黄油能更好地提高HDL-C水平[25]。另外，水果、茶、葡萄酒及巧克力等食品含有的生物活性化合物如黄酮类化合物（益生菌、花青素等）可能与改善HDL-C水平相关[26]。

5.1.2 运动干预 地中海饮食中，在金字塔的最底端是适量运动及参与到社交活动中，这些也是健康生活方式的重要组成部分[22]。Leandro R.Marques等[7]的研究表明运动可以增加HDL-C水平。下面分别从运动类型、运动强度进行阐述。

5.1.2.1 运动类型 运动类型中有氧运动可以增加HDL-C的水平[7，27-28]。其可能原因为：一方面，从代谢角度，有氧运动与脂质及脂蛋白谱相关，通过促进卵磷脂-胆固醇酰基转移酶（lecithin-cholesterol acyltransferase，L-CAT）的调节作用，抑制CETP将胆固醇酯转移至其他脂蛋白，可有效升高HDL-C水平，降低LDL-C、TG、TC水平；另一方面，从遗传学角度上可能有如下机制，过氧化物酶增殖物激活受体（peroxisome proliferators-activated receptor，PPAR）是一类核转录因子超家族成员，具有调节ABCA1基因表达的能力，运动诱导PPAR激活，可能会刺激与逆向转运相关的基因转录因子，增加巨噬细胞、淋巴细胞等细胞的ABCA1基因表达，并诱导ApoA-I胆固醇摄取增加，从而增加HDL-C和降低LDL-C[7，28]。

5.1.2.2 运动强度 运动强度按照计量单位（m/min）最常分为3种：低强度（18 m/min）、中强度（19～28 m/min）和高强度（≥29 m/min）。Leandro R.Marques等[7]的研究结果表明中等强度和低强度均可增加HDL-C水平，然而高强度有氧运动对HDL-C水平无明显影响。Saleh Rahmati-Ahmadabad等[28]对大量动物实验进行分析证实了中等强度至高强度运动比低强度运动对逆向转运的影响更显著，并且运动训练少于4周对逆向转运无显著影响，即长期运动的获益大于短期运动。另外一些动物实验却发现低强度运动对于逆向转运没有显著影响[29-30]。这可能因为研究老鼠的种类不同而导致结果不同。

5.2 药物干预 心脑血管病是以动脉粥样硬化性血管病变为基础的常见疾病，目前可能提高HDL-C水平的药物有他汀类药物、贝特类药物、烟酸类药物或CETP抑制剂和依折麦布。

5.2.1 他汀类药物 2006年发表的强化降低胆固醇预防卒中（Stroke Prevention by Aggressive Reduction of Cholesterol Levels，SPARCL）试验首次证明，大剂量的阿托伐他汀治疗减少了近期卒中或TIA患者的卒中复发[31]。一项Meta分析表明，他汀类药物能显著降低非心源性栓塞性卒中患者的卒中和主要心血管事件风险，而与缺血性卒中亚型无关[32]。最近一项来自日本的他汀治疗预防卒中复发的试验（Japan Statin Treatment Against Recurrent Stroke，J-STARS）表明低剂量的普伐他汀降低了大动脉粥样硬化卒中复发的风险，但对小动脉闭塞性卒中风险没有影响[33]。Luis Castilla-Guerra等[34]阐述了他汀类药物对缺血性卒中的一级和二级预防都有效，并且在他汀类药物中添加非他汀类脂质修饰药物可以降低卒中风险，如依折麦布等。目前关于他汀类药物与CHD及缺血性卒中的研究很多，然而对于卒中亚型的临床研究仍较少，仍需更多的临床试验进一步探索。

5.2.2 贝特类药物 贝特类药物主要作用是显著降低TG水平，提高HDL-C水平，降低LDL-C水平。目前研究较多的是苯扎贝特，苯扎贝特可明显提高HDL-C水平及降低TG水平，可降低心血管事件发生的风险，并且与其他贝特类药物相比可降低2型糖尿病的发病率[35]。Deren Wang等[36]的研究也证明了贝特类药物不仅可有效预防非致命性心肌梗死和血管性死亡，还可预防非致命性卒中。但他汀类药物联合贝特类药物应用的临床获益尚不确定，且肌痛、肌炎等药物相关不良反应增加，这是临床使用中不能忽视的重要方面。

5.2.3 烟酸类药物 烟酸是一种具有调脂作用的可溶性维生素。根据30项随机对照试验的Meta分析，烟酸可有效降低TG，升高HDL-C，同时轻度降低血浆TC和LDL-C[25]。虽然之前的小型临床研究支持这一观点，但最近的大型临床试验对合并低HDL/高TG的代谢综合征患者的动脉粥样硬化干预研究：对全球健康结局的影响（Atherothrombosis Intervention in Metabolic syndrome with low HDL/high triglycerides：Impact on Global Health outcomes，AIM-HIGH）试验和心脏保护研究2-治疗HDL降低血管性事件（Heart Protection Study 2-Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events，HPS2-THRIVE）试验均未能揭示在他汀类药物治疗的基础上，加入烟酸后会增加额外的临床心血管获益，均未发现血管性事件的进一步下降[37-39]。并且Jeffrey L.Probstfield等[40]对AIM-HIGH参与者进行平均3年的延长随访并未发现加入缓释型烟酸可进一步减少心血管事件风险。这些数据表明，烟酸的临床有益作用很可能取决于其在伴随降脂治疗的基础上降低LDL-C的能力。虽然烟酸升高的HDL-C水平不能增加额外的临床获益，但是有研究表明烟酸可以用于辅助治疗，以降低尚未达标患者的LDL-C和非HDL-C水平[41]。

5.2.4 胆固醇酯转运蛋白抑制剂 2003-2017年间关于CETP抑制剂的4项大型试验进入了Ⅲ期的临床研究，分别是Torcetrapib的Torcetrapib/阿托伐他汀和阿托伐他汀对CHD患者的临床心血管事件的预防作用（A Study Examining Torcetrapib/Atorvastatin And Atorvastatin Effects On Clinical CV Events In Patients With Heart Disease，ILLUMINATE）试验、Dalcetrapib在近期发生急性冠脉综合征的稳定性CHD患者中的作用（A Study of RO4607381 in Stable Coronary Heart Disease Patients With Recent Acute Coronary Syndrome，Dal-OUTCOMES）试验、Evacetrapib应用在高危血管疾病患者（A Study of Evacetrapib in High-Risk Vascular Disease，ACCELERATE）试验和Anacetrapib的调脂作用评价（Randomized EValuation of the Effects of Anacetrapib Through Lipid-modification，REVEAL）试验。其中，ILLUMINATE 试验、Dal-OUTCOMES试验及ACCELERATE试验均未能证实CETP抑制剂能提供心血管益处[42-44]。最后，REVEAL试验证明Anacetrapib可减少接受他汀治疗患者的心血管事件的发生[45]。然而，根据他汀相关研究的Meta分析结果，推断Anacetrapib降低主要终点事件的发生很可能是通过降低LDL-C而不是升高HDL-C水平[46]。4项大型临床试验均以失败而告终，导致人们对于提高HDL-C水平作用的质疑，学者们开始将研究焦点转移到对HDL功能上的探究，而非HDL-C的水平上。

5.2.5 依折麦布 依折麦布主要作用是选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少胆固醇吸收。Erin A.Bohula等[47]的研究发现在近期发生急性冠脉综合征的稳定冠心病患者，在辛伐他汀治疗基础上加入依折麦布可进一步降低缺血性卒中的发生率。一项来自日本的研究通过对101例肥胖患者进行依折麦布10 mg干预治疗，分别持续12周和24周的随访结果均表明HDL-C显著升高[48]。一项Meta分析显示10 mg依折麦布联合20 mg阿托伐他汀治疗相比他汀单药治疗可显著升高HDL-C水平[49]。

5.2.6 其他 有一些研究报道了基于提高HDL的水平以增强胆固醇的逆向转运，如HDL输注或ApoA-Ⅰ模拟肽等靶向治疗，但对临床结局的有益效果尚不明确。目前ApoA-Ⅰ减少缺血综合征（ApoA-Ⅰ Event Reducing in Ischemic Syndromes，AEGIS）试验已对HDL模拟物CSL-112（由人ApoA-Ⅰ和磷脂酰胆碱组成）进行了研究，并且在其Ⅰ和Ⅱ期的试验中证明CSL-112能提升ApoA-Ⅰ和preβ-HDL的水平，导致胆固醇输出能力显著增加，并且耐受性良好，无肝毒性[50-52]。尽管其Ⅲ期临床试验尚在招募中，但这些研究结果为改善HDL水平又提供了新的希望[53]。

综上所述，HDL在胆固醇逆向转运、抗炎、促进内皮细胞修复等过程中有着重要的作用，尽管HDL-C水平与小动脉闭塞型卒中之间的关系目前尚不明确，但由于卒中高发给大众健康带来的危害和沉重疾病负担，健康生活方式是一种很有必要的重要卒中预防手段，建议提倡地中海饮食，并长期进行中低等强度训练。关于HDL-C水平与缺血性卒中及其亚型之间的关系及如何通过改善HDL-C水平或功能来预防卒中仍需大量临床试验来验证。

【点睛】本文对血清HDL-C水平与小动脉闭塞型卒中的相关性研究进展进行了回顾性总结，为临床医师及医学研究者评估小动脉闭塞型卒中与血清HDL-C之间的相关性提供参考，并给予患者生活方式及用药方面的指导。