卒中康复——基础与临床，机遇与挑战

巫嘉陵

2019年2月28日，British Medical Journal（BMJ）刊登了一篇关于中国卒中的文章，通信作者为首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授，文章讨论了中国卒中患病人数不断增长的原因及中国为降低卒中发生和改善卒中诊疗水平而采取的措施[1]。文中提到，卒中是我国患者最主要的死亡原因，我国卒中患者的平均年龄为66.4岁，比欧洲患者的平均年龄小了近10岁；约15%的卒中发生在50岁以下的人群中，导致工作年龄人群的寿命大幅缩短[1]。我国卒中患者病残率较高，与未开展有效的早期康复干预有关。本文对卒中早期康复基础及临床试验证据进行梳理，并对未来可能的发展趋势进行讨论。

1 基础研究与临床试验

1.1 卒中早期康复的基础研究结论不一 卒中后早期康复干预一直是研究的热点问题，目前的研究在行为学、组织学、细胞学水平和分子水平均有不同发现。动物模型研究表明，卒中后24～48 h开始运动训练与延迟训练或无运动训练相比，早期运动训练可改善行为学评分，并减少脑缺血体积[2-5]。卒中后早期干预可促进树突芽生增加，但介入干预时间存在窗口期[6]。其他研究也发现卒中后早期运动（卒中后24～72 h开始）可减少炎性细胞因子，保护血脑屏障，减少细胞凋亡，增加脑源性神经生长因子，通过促进神经发生促进空间记忆能力恢复[4，7-12]。

但也有研究发现，卒中后过早进行治疗可能是有害的。卒中后6～24 h开始运动干预导致炎性细胞因子增加，而推迟至卒中后3 d再开始相同运动，炎性细胞因子则减少[13]。在大鼠缺血性卒中模型中，对比其在卒中后24 h与第7天开始训练的差异，结果两组在行为测试中表现相似，但卒中后24 h开始训练组的缺血病灶增大[14]。这种缺血病灶的增大，可称为“剪枝效应”，即早期康复导致死亡的细胞是本身即将发生迟发性坏死的神经元，其本身对预后影响不大[14]。在大鼠缺血性卒中模型，卒中后立即采用强制性运动疗法，固定健侧前肢，强制使用患肢，会导致行为学评分降低和树突发芽减少，提示尽管行为锻炼能促进脑损伤后神经生长，但是在损伤后早期患肢比较脆弱，更容易受到行为压力的影响[15]。

缺血可诱导神经树突和轴突发芽，并且该现象主要发生在病灶周围皮质，其次为远隔区域，大鼠模型显示卒中后3 d即可检测到促进突触芽生的生长因子信号，并在7～14 d达到峰值[16-17]。甲基-CpG-结合蛋白2（methyl-CpG-binding protein 2，MeCP2）作为新发现的microRNA靶标，可能对卒中后早期和晚期的结局起作用，MeCP2是在神经元中大量存在的转录调节因子，参与神经元的生长和成熟[18]。研究表明，与野生型相比，MeCP2基因敲除小鼠的梗死面积明显更大[19]。遗传多态性和差异性基因调控可能是发现促进功能恢复的早期生物标志物和康复治疗的干预靶点。

1.2 卒中早期康复的临床研究仍需加强 基于以上研究结果可以发现动物模型在卒中后24 h内可能是易损期，早期康复对脑组织有“伤害”但不影响行为学表现，在卒中24 h后开始运动疗法是有益的。前期小样本的临床研究发现，卒中急性期适度康复干预是安全的，分别于发病后16 h和21 h开始康复干预安全、有效，可以减少住院时间和并发症发生率[20-21]。2015年Lancet上发表的卒中后早期康复Ⅲ（A Very Early Rehabilitation Trial Ⅲ，AVERT Ⅲ）试验，共纳入2104例卒中患者，发现卒中后24 h内开始高强度康复训练与常规康复相比，3个月后的预后不良[22]。进一步进行量-效分析发现，卒中后开始康复训练每推迟1 h，发病后3个月预后良好（mRS 0～2分）可能性减少1%；康复训练每增加10～30 min，发病后3个月预后良好可能性增加13%，独立行走50米比例增加66%，病死率下降22%，神经系统症状进展或复发减少11%[23]。卒中后早期给予言语治疗及镜像疗法干预可能对卒中后失语及忽略有效[24-26]。卒中后2周内开始强制性运动训练可以改善上肢功能，效果持续3个月，但3个月后在运动功能及电生理参数上与对照组无明显差异[27]。

尽管AVERT Ⅲ试验为卒中急性期康复治疗提供了高级别循证医学证据，但该项试验纳入对象的临床特征与我国卒中患者存在诸多差异：AVERT Ⅲ试验纳入的亚裔患者仅占全部卒中患者的12%，平均发病年龄72岁（比我国患者平均年龄大10岁），心房颤动患者比例占22%（高于我国患者的12.5%）[22]。卒中后康复介入的最佳时间、最佳剂量及最佳治疗技术尚未达成一致[28]。卒中康复的临床研究中，单纯强调康复介入时间可能是不足的，而康复的时间-量-效关系应是研究的重点。目前，尚不清楚人种、发病年龄和并发症等是否影响卒中急性期康复方案和疗效，因此，我国尽快开展卒中急性期康复随机对照临床试验势在必行。

2 机遇与挑战

2.1 神经调控技术捷报频传 2018年Nature上发表了两篇神经调控技术在康复应用中里程碑式的两项新成果。脊髓损伤后植入脊髓电刺激装置，并接受康复训练，可以使患者下肢肌肉产生自主收缩，患者借助助行器，可以在跑步机上迈开双腿[29]。对慢性脊髓损伤下肢瘫痪的患者植入定向硬膜外电刺激（epidural electrical stimulation，EES），治疗后患者可以独立行走（依靠局部支撑或步行器），并且在没有EES的情况下恢复了腿部自主运动[30]。但该技术还需要更长时间及更大范围的研究来明确康复训练如何与电刺激相互作用以恢复患者所丧失的运动功能，并验证这种方法是否可以成功用于损伤类型或损伤持续时间不同的患者（包括卒中患者），而且还要对风险进行分级。

重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）可改善卒中后患者失语症、吞咽困难和注意力障碍，卒中后一周内接受rTMS可改善患者握力和上肢功能[31-32]。两周rTMS结合康复训练可提高后循环卒中患者睁眼状态下Tetrax平衡指数和平衡功能评分，低频rTMS通过抑制大脑皮质中央前回运动区的异常兴奋，提高后循环卒中患者的平衡功能[33]。卒中后失语的fMRI研究发现，低频rTMS可通过优化失语患者双侧大脑半球语言功能重组模式，改善其语言功能[34]。

神经调控技术在卒中康复领域的应用前景广泛，但其发挥治疗作用的内在机制还未完全阐明，刺激模式及适应证还有待进一步研究。

2.2 康复机器人技术任重道远 系统研究显示机器人康复可提高患者的独立步行能力，操作式机器人的治疗成本和效率最具优势[35]。最新研究显示，软体外骨骼机器人（soft robotic exosuits）可与卒中患者的瘫痪肢体协同作用，使瘫痪侧踝关节背屈的角度增加，并额外产生前进动力，降低肢体的不对称性及行走耗能[36]。卒中后接受康复机器人辅助训练可改善患者的日常生活活动、手臂功能和手臂肌肉力量[37]。还体现在患者主动活动和运动协调性改善方面[38]。国内自主研发的傅利叶M2上肢康复机器人联合常规康复治疗，可提高患者上肢的本体感觉、协调、运动功能及患者的生活质量[39]。我国研发的Fourier X1下肢外骨骼康复机器人，是集机电一体化、人体传感网络、步态更新等多领域技术于一体的辅助行走设备。通过力反馈技术，增加人、机器人和环境之间的交互性，使机器具有“触觉”。

康复机器人和其他康复手段结合将是这几年临床研究的热点。将人工智能、云计算、脑-机接口与机器人技术进行高度整合及融合，能促进康复机器人技术更加智能化和人性化。但仍需要通过临床研究数据来验证该技术的效果，并不断更新迭代，最终支撑传统康复医学完成向现代康复医学的升级转型。

2.3 远程数字化医疗和智能诊疗方兴未艾 5G网络具有低时延、大带宽、切片和边缘云的特点，通过智能感知、交互技术对远程医疗提供了强大的技术支持。通过5G网络结合云计算大数据，利用人工智能技术实现康复诊疗服务远程化和智能化，提供连续性医联体持续服务。虚拟现实技术（virtual reality，VR）和增强现实（augmented reality，AR）技术可以让患者在沉浸式体验中完成康复训练，通过互联网实现远程家庭康复。通过可穿戴设备对卒中患者的力量、耐力、运动范围、姿势控制、运动质量等进行评估，利用5G网络的数据传输能力，采用人工智能技术相结合的智能检测，对卒中患者康复进行诊断和治疗干预。通过远程数字化医疗和智能诊疗可以解决跨地域康复医疗资源不均衡、康复服务质量不一致等问题。

数字化医疗和智能诊疗是一个复杂的系统，基础设备及技术支持的持续性，海量诊疗数据的收集、分析和共享，基层医生是否具备承接远程医疗的水平与能力，技术设备向家庭的延伸及政策性支持等，这些方面仍需继续探索解决，未来仍有很长的路要走。