病窦综合征的遗传学研究进展

阎霞 徐臻,2 洪葵,2

病窦综合征(sick sinus syndrome, SSS)是由窦房结或其周围组织病变而引起的窦房结冲动形成障碍，或窦房结至心房冲动传导障碍所致的多种心律失常和其他症状的综合征[1]，通常发生于老年人，在65岁以上心脏病患者中其患病率约为1/600[2]，而在正常人群中发病率约为每年0.8‰。由于SSS在无先天性心脏病的儿童中少见，如儿童患者则应考虑遗传性SSS可能性较大，是由遗传因素导致的心脏窦房结功能障碍。遗传性SSS可见于有或无心脏结构异常的胎儿、婴幼儿或儿童，发病有明显的家族性倾向，但目前缺乏具体的流行病学资料。

遗传性SSS呈常染色体显性和常染色体隐性两种遗传模式。目前已报道有10余个致病基因与遗传性SSS有关，分述如下。

1 钠通道及其调控基因

SCN5A基因编码心脏钠通道蛋白Nav1.5，是遗传性SSS的首个致病基因。迄今为止，已报道24个SCN5A基因突变与SSS相关。SCN5A基因杂合突变引起显性家族遗传性SSS的分子机制主要为SCN5A基因“功能缺失型”突变所导致的窦房结电活动传导异常[3]。值得注意的是，由于SCN5A基因编码的钠离子通道是参与心肌细胞动作电位的重要蛋白，部分SCN5A基因突变所致的遗传性SSS患者还存在其他心律失常表型，包括Brugada综合征、长 QT综合征和进行性心脏传导疾病(progressive cardiac conduction defect，PCCD)等[4-5]。SCN5A基因p.R121W突变患者具有严重表型，合并存在SSS、PCCD、心房扑动和室性心动过速[6]。随后发现此突变导致钠通道电压正常激活和失活的功能丧失，电流幅度和表达水平显著降低。此外，学者们还在一个患有严重心房静止的患儿中发现了SCN5A基因功能获得型突变p.L212P，这与人们所熟知的SCN5A基因功能缺失型突变导致遗传性SSS的认识相反[7]。

SCN5A基因单核苷酸多态性也在遗传性SSS的致病过程中发挥一定的作用。有报道称缝隙连接蛋白-40的基因多态性可能与SCN5A基因突变(p.D1275N和p.L212P)产生协同作用[7-8]。研究还表明，SCN5A基因SNP p.H558R改善了p.D1275N突变引起的钠通道功能缺失，但加重了p.E161K、p.P1298L和p.R1632H突变所导致的功能缺失[9]。MOG1(RAN鸟嘌呤核苷酸释放因子)是心脏钠离子通道蛋白Nav1.5的一个调控因子，可以修复Nav1.5蛋白中D1275N导致的转运缺陷和钠电流缺失，这是一种与SSS相关的突变。因此，MOG1的相关研究或可为遗传性SSS的个性化治疗提供方向[10]。

2 钾和钙通道相关基因

HCN4基因编码超极化激活环核苷酸门控钾离子通道，是窦房结组织中产生电活动的关键离子通道蛋白。HCN4基因功能缺失型突变可引起常染色体显性遗传性SSS。迄今为止，大约有10个HCN4突变被报道与遗传性SSS致病相关[11]。其主要发病机制是HCN4基因突变导致窦房结细胞动作电位自发紊乱。

锚蛋白(Ankyrin2)是一种由ANK2基因编码的结构连接蛋白，主要表达于心肌组织。其功能是帮助离子通道蛋白与大型结构蛋白固定连接，维持细胞内离子通道的正常分布。ANK2引起的遗传性SSS通常呈常染色体显性遗传模式。在两个独立家系中发现，ANK2基因的两个已知致病突变与遗传性SSS有关[12-13]。

电压门控钾通道Q亚家族成员1(KCNQ1)基因编码心脏钾离子通道蛋白Kv7.1。截止目前，只有一个突变与先天性心动过缓有关。KCNQ1基因突变主要与多种遗传性心律失常有关，如1型长QT综合征 (LQT1)、2型短QT综合征 (SQT2)和家族性心房颤动(简称房颤)。在一个表型为家族性房颤、QT间期缩短和心动过缓的女婴中发现了KCNQ1基因p.V141M的功能获得型突变。

CACNA1D基因编码成孔的心脏钙离子通道Cav1.2的α1亚基，功能缺失型突变可引起耳聋和窦房结功能障碍[14]。在来自两个不同家系的7名耳聋患者中，发现他们同时合并有窦房结功能障碍，包括窦性心动过缓和交界性逸博心律。在这些患者中检测到CACNA1D基因的8号外显子中存在3bp的纯合子插入c.1208_1209insGGG，使钙离子通道Cav1.2孔道区域插入甘氨酸残基，破坏了钙离子通道转变为传导状态的能力。

3 其它基因

人肌球蛋白重链-6 (MYH6) 是非离子通道基因导致常染色体显性遗传性SSS。目前只有3个MYH6突变被报道与遗传性SSS相关。第一个与SSS相关的MYH6基因突变来源于一项包含38384人的全基因组关联分析研究[15]。随后，一项前期筛选研究和家系调查也发现了一个致病突变，进一步证实了MYH6基因与遗传性SSS的相关性[16-17]。

核纤层蛋白A/C(Lamin A/C)位于核膜附近，由LMNA基因编码，参与核稳定性、染色质结构和基因表达。LMNA基因突变可导致多种临床表型，除了遗传性SSS之外，还可引起包括常染色体显性遗传的扩张型心肌病合并PCCD[18]。学者们在一个常染色体显性遗传的PCCD的荷兰大家系中发现LMNA基因的复杂突变[19]。该家系共有10例扩张型心肌病个体合并各种类型的心脏传导功能异常，其中6例存在SSS。

小窝蛋白-3(caveolin-3)由小窝蛋白基因家族CAV3基因编码，是组成肌细胞膜小窝结构的主要蛋白。在人心室肌细胞中，CAV3作为支架和调节蛋白，通过聚合小窝蛋白分子间作用，维持细胞膜稳定并调控细胞功能，进而发挥信号传导和分隔离子通道的作用。CAV3基因突变可导致多种心律失常表型。有研究表明，CAV3基因突变所导致的长QT综合征患者也可同时表现出窦性心动过缓[20]。这提示了CAV3蛋白异常可能是窦房结功能障碍的病因之一。

GNB2基因编码的G蛋白β2亚基是五种G蛋白β亚基之一，与α、γ亚基共同组成完整的G蛋白复合物，在细胞的信号转导过程中起重要的调控作用。GNB2在心脏窦房结与房室结细胞中表达，其突变可持续激活窦房结细胞内的G蛋白激活的内向整流钾通道，引起细胞超极化，减慢激动传导速率，最终导致家族性窦房结功能障碍和房室传导阻滞[21]。

Holt-Oram综合征(HOS)是一种常染色体显性遗传的先天性心手综合征，其特征是上肢骨骼异常和心血管畸形。除典型的室间隔缺损等心脏畸形外，还常见房间隔阻滞、窦性心动过缓、房颤等心脏传导系统功能障碍。虽然结构性心脏病是传导功能障碍的高危因素，但40%的患者仅存在心脏传导异常，而并无心血管结构畸形。HOS是遗传性SSS的拟表型，其致病基因主要为转录因子TBX5基因。最近，在一个HOS 大家系中，发现了一个新的TBX5基因48 kb的大片段重复[22]。其中一名家系成员表现为SSS，但没有任何结构性心脏异常。而另一项研究发现，转录因子TBX18和TBX3分别先后参与了窦房结的形成和下游基因的调控。因此，这类心脏表达的转录因子在窦房结的发育和调控过程中起关键作用，与遗传性SSS的致病过程存在潜在的关联性。

除上述致病基因外，还有介导纤维化的基因TGF-β1被报道与SSS有关，然而两者之间的基因型与表型关系尚不清楚[23]。因此，这些基因在遗传性SSS的致病作用有待于进一步研究，今后仍然需要更多的遗传学研究证实它们的致病性。

目前已知遗传性SSS与10余个致病基因有关。虽然起搏器植入术是治疗SSS的主要手段，具有较好的可靠性和安全性，但进一步加深对SSS分子遗传机制的了解将有助于发现新的治疗靶点。随着高通量测序在临床上的应用，分子遗传学检测使高效寻找遗传性SSS的致病性变异成为可能。但遗传学检测通常不作为遗传性SSS的常规诊断检测手段。对于65岁以上且无阳性家族史的SSS患者一般不主张进行遗传检测。此外，应首先充分评估先证者的病史与家族史，重视临床表型采集和家系遗传共分离分析。