非布司他与心血管事件

徐 东，张卓莉

近年来高尿酸血症患者在中国逐渐增多，已成为继高血压、高血脂和糖尿病后的第四高。高尿酸血症可以造成多脏器损害，包括痛风、肾脏损害、冠心病、脑卒中等，逐渐得到重视。长期降尿酸治疗可以控制痛风的发作，但长期降尿酸治疗是否可以降低心脑血管疾病的风险目前并不确定，尚缺乏大规模高质量的临床试验，有必要进一步的研究。非布司他是一种新型选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，自2009年在美国批准上市以来广泛用于痛风及高尿酸血症的治疗。2017年11月15日美国食品药品监督管理局(FDA)发出安全公告，需注意降尿酸药物非布司他的心血管(cardiovascular,CV)不良反应[1]，自此非布司他的CV安全性得到广泛关注。2019年2月FDA关于非布司他增加心血管死亡的黑框警告，使其心血管安全性问题再次受到关注。CARES(Cardiovascular Safety of Febuxostat and Allopurinol in Patients with Gout and Cardiova-scular Morbidities, 非布司他和别嘌醇用于并发心血管疾病痛风患者中的心血管安全性)研究结果显示与别嘌醇相比，非布司他会增加痛风患者的心血管死亡和全因死亡风险，然而另外一些研究却未得出类似的结论。对临床医生而言，应用非布司他时需规避可能增加心血管事件的危险因素，同时评估非布司他可能带来的心血管获益，权衡风险与获益，客观评价非布司他的临床意义。

1 非布司他的心血管安全性引关注

近年来，我国痛风和高尿酸血症的患病率持续升高，且呈明显年轻化的趋势[2]。流行病学调查显示，我国痛风的患病率为2%[3]，高尿酸血症的患病率高达13%[4]。然而目前可用的降尿酸药物十分有限，分为抑制尿酸合成的黄嘌呤氧化酶抑制剂(xanthine oxidase inhibitors, XOI)，代表药物有别嘌醇和非布司他，以及促进尿酸排泄的药物丙磺舒和苯溴马隆。非布司他是非嘌呤类选择性XOI，主要经肝脏代谢为葡糖苷酸，几乎不经过肾脏代谢，因此轻中度肾功能损害患者无需调整剂量，对重度肾功能不全甚至肾移植或透析的患者同样具有良好的有效性和安全性[5]。因此，近年来非布司他被广泛用于痛风及高尿酸血症的治疗[6]。

2019年2月21日，FDA基于其所要求的CARES研究的结果[7]发布了对非布司他的黑框警告：与别嘌醇相比，非布司他增加痛风患者的CV死亡风险[8]。由此再度引发对此药物CV风险的关注。

2 非布司他是否增加心血管事件风险的研究存在争议

2009年非布司他片Uloric经FDA批准在美国上市。上市前临床研究(FACT[9]、APEX[10]、CONFIRMS[11]、FOCUS[12]、EXCEL[13]等)证明在高尿酸血症和痛风患者的降尿酸治疗中，非布司他疗效确切，获益大于风险，但关于非布司他与CV不良事件的相关性无明确结论。因此，FDA要求Uloric厂家开展CARES研究, 以确定对于并发CV疾病的痛风患者，在CV事件方面，非布司他是否不劣于别嘌醇。CARES研究历时7年(2010年4月至2017年5月)，在北美的320家研究中心纳入6 198例并发重大CV病史的痛风患者(其中约50%的患者年龄≥65岁)，重大CV病史指心肌梗死、不稳定型心绞痛住院治疗、卒中、短暂性脑缺血发作住院治疗、外周血管病、或伴有微血管或大血管疾病证据的糖尿病。研究结果显示[7]，在改良意向性治疗分析(modified intention-to-treat, mITT)中，非布司他与别嘌醇相比，未增加主要终点事件(包括首次发生CV死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中、不稳定型心绞痛行紧急血运重建)(P=0.66)；但非布司他组的全因病死率(243/3 098，7.8%)高于别嘌醇组(199/3 092，6.4%)(HR=1.22，95%CI:1.01～1.47，P=0.04)；非布司他组的CV病死率(134/3 098，4.3%)也高于别嘌醇组(100/3 092，3.2%)(HR=1.34，95%CI:1.03～1.73，P=0.03)。在CV死亡的原因中，心源性猝死最为常见，在非布司他组和别嘌醇组的发生率分别为2.7%(83/3 098)和1.8%(56/3 092)。对治疗期间或停药后30 d内发生事件的分析显示：非布司他组与别嘌醇组的CV复合终点事件发生率相当(7.8%vs7.7%，P=0.99)，全因病死率相当(3.0%vs2.3%，P=0.14)；但非布司他组的CV病死率高于别嘌醇组(2.0%vs1.3%，P=0.047)。作为一项随机双盲试验，该研究入组的样本量很大，且两组患者的基线资料具有高度可比性，因此该研究结果值得重视。但是正如作者在文中所指出的，该试验的重要局限性是高治疗中断率和高失访率。该研究的中位随访时间为32个月(最长85个月)，56.6%的患者中断治疗，45.0%的患者失访。这无疑很可能造成研究数据的非随机性，导致结果出现偏倚，使结果更偏向无效假说。可以看到，该研究采用了两种数据分析方法，结果并不完全一致，但是基于该研究中的高治疗中断率和高失访率，治疗期间或停药后30 d内发生的安全事件数据应该较mITT分析结果更为可靠。另外，CARES研究的主要人群为北美白人和黑人，亚洲人在非布司他组仅占3%，在别嘌醇组仅占3.1%，因此该研究结论有待于在大样本亚洲或中国人群中进行验证。

然而其他一些研究并未得出类似的结论。2017年11月AmericanHealth&DrugBenefits发表了美国JoAnne Foody博士进行的一项回顾性队列研究[14]，评估别嘌醇或非布司他治疗对既往存在CV疾病、心力衰竭及CKD3/4期痛风患者的主要CV事件(包括冠状动脉疾病、脑血管疾病和外周血管病)的影响。该研究纳入了2 426 例患者(非布司他组370例，别嘌醇组2 056例)，其中162例(6.7%)患者在随访期间至少发生1次主要CV 事件(非布司他组3.8%vs别嘌醇组7.2%，P=0.015)；非布司他组患者的主要心脏事件发生率较别嘌醇组下降了48%(P=0.021)，主要由于外周血管疾病的发生率较低。该研究表明对中重度CKD和CV疾病或心力衰竭的痛风患者，非布司他并未显著增加CV风险。2018年9月Circulation发表的美国哈佛医学院基于2008—2013年美国医保数据的大型研究(以下简称“哈佛研究”)[15]，纳入99 744例65岁以上的痛风患者，其中12%的患者基线期有CV疾病，非布司他组与别嘌醇组在365 d内的中位处方天数比例分别为89.34%(48.15～100)和79.78%(33.33～98.92)。结果显示，在老年痛风患者中，无论是否并发CV疾病，非布司他和别嘌醇CV事件(心肌梗死或卒中住院，P=0.83)、冠脉血运重建、心力衰竭和全因死亡(P=0.15)的累积发生率均无差异；对高CV风险人群(与CARES研究[7]的“并发重大CV病史”入选标准几乎相同)进行的亚组分析同样显示两组终点事件无显著差异。

2019年3月FREED研究在线发表于EurHeartJ[16]，为亚洲人群提供了数据。该研究为多中心、前瞻性、随机、开放、盲法终点、双臂平行治疗研究，纳入1 070例65岁以上伴有心脑血管或肾脏事件风险的高尿酸血症患者，按1∶1随机分为非布司他组(若能耐受，则从10 mg/d渐增至40 mg/d)和对照组(初始无降尿酸药物治疗，若入组后血尿酸水平升高，则别嘌醇100 mg/d治疗)，随访36个月。结果显示，非布司他组心脑血管事件和肾脏事件的总发生率明显低于对照组(23.3%vs28.7%，HR=0.750，95%CI：0.592～0.950，P=0.017)，硬终点事件(包括全因死亡、脑血管疾病或非致命性冠状动脉疾病的复合事件)发生率两组相似。

2018年12月AmJKidneyDis发表了日本FEATHER研究结果[17]。该研究是多中心、前瞻性、随机双盲安慰剂对照试验，纳入443例CKD3期并发无症状高尿酸血症的成年患者，其中近7.5%的患者基线时患有缺血性心脏病。患者按1∶1随机分配到非布司他组或安慰剂组，非布司他组起始剂量10 mg/d，每隔4周剂量翻倍，最大剂量为40 mg/d。108周的随访研究显示非布司他组的CV事件(如心肌梗死、心绞痛、心力衰竭和主动脉瘤)发生率与安慰剂组相当(1.8%vs3.2%，P=0.37)；卒中(脑梗死、脑出血和蛛网膜下腔出血)发生率也与安慰剂组相当(0.46%vs0.90%)；非布司他未增加全因死亡风险，且两组均未发生CV死亡。

2019年1月ClinPharmacolTher发表的一项台湾痛风人群的队列研究[18]，纳入2012—2016年61 539例接受别嘌醇或非布司他治疗的患者，排除入组前3年内使用过其中一种药物的患者以及短期内使用过这两种药物的患者后，最终原始队列纳入17 687例新处方患者(非布司他5 680例，别嘌醇12 007例)，为降低混杂因素的影响和数据偏倚进行倾向评分匹配后产生新的队列(非布司他5 278例，别嘌醇5 278例)。原始队列和匹配后队列分析均显示，复合CV事件(包括急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、卒中)和单个CV事件发生率以及新发CV病死率在两组之间均无显著差异。

综上，FREED、FEATHER以及台湾队列研究均显示：与别嘌醇或安慰剂相比，非布司他并未显著增加CV事件、CV死亡和全因死亡的发生风险。这些来自亚洲人群的数据为非布司他在我国患者应用时的心血管安全性提供了另一方面的依据。非布司他在中国患者应用中的心血管安全性到底如何，还有待于长期大样本亚洲或中国人群进行验证。

3 建议临床应用非布司他时规避心血管风险

尽管从现有的研究看，非布司他是否会增加CV事件风险尚存在争议，但仍须警惕并发心血管事件的高危风险(65岁以上同时并发严重CV病史)的痛风患者长期使用非布司他可能会增加CV死亡和全因死亡风险，建议在这类患者处方非布司他之前应充分权衡风险与获益，治疗期间更需严密监测心血管相关临床指标并进行严密的心血管风险评估。另外，在CARES研究的CV死亡亚组分析中发现，非布司他组使用非甾体抗炎药(NSAIDs)的患者CV病死率显著高于别嘌醇组(4.8%vs2.2%，RR=2.17，95%CI:1.28～3.68，P=0.032)；未使用小剂量阿司匹林的患者CV病死率非布司他组高于别嘌醇组(5.3%vs2.7%，RR=1.99，95%CI:1.39～2.85，P=0.001)，提示NSAIDs的使用可能增加非布司他相关的CV风险，小剂量阿司匹林可能对非布司他相关的CV风险有防护作用[7]。因此，建议使用NSAIDs预防痛风发作的患者在充分评估胃肠道风险后尽量不要停用低剂量阿司匹林。另外，该研究非布司他起始剂量为40 mg/d，且2周一次性将剂量增至80 mg/d。由于剂量调整幅度过大，更易导致痛风急性发作，从而伴随NSAIDs使用增加以及小剂量阿司匹林的使用减少。因此，建议非布司他从低剂量起始逐渐递增以减少由于痛风急性发作造成的NSAIDs和小剂量阿司匹林的调整而可能引起的CV风险。

4 降尿酸可能带来心血管获益

越来越多的研究显示，高尿酸血症和(或)痛风与心血管疾病关系密切。高尿酸血症和多种心血管疾病危险因素共存的情况在中国成年人群中普遍存在，尤其是在心脑血管疾病高风险人群中[4]。高尿酸血症已成为高血压、冠心病、心力衰竭、心肌梗死、脑卒中的独立危险因素[19-24]。美国全国健康与营养监测调查显示，血尿酸每升高1 mg/dl，男性和女性的心血管死亡风险分别增加9%和26%[21]。在尿酸形成过程中，黄嘌呤氧化酶活性的增加也导致氧自由基和超氧化物颗粒的形成。高尿酸血症可诱导氧化应激，从而进一步促进心血管疾病的发展，表现在血管钙化、心肌能量受损、内皮细胞功能障碍、缺血再灌注损伤和动脉粥样硬化等[25]。对于痛风及高尿酸血症患者而言，黄嘌呤氧化酶抑制剂的获益除了降低血尿酸水平之外，还能抑制黄嘌呤氧化酶活性、减少氧化应激、改善内皮功能、调节心肌能量代谢，从而进一步降低心血管事件的发生[26-27]。因此，临床处方非布司他时，除了要考虑到该药长期应用可能增加“心血管高危痛风患者”的CV事件风险，还要充分评估降尿酸后可能带来的心血管获益。目前来自亚洲的研究均未纳入并发高CV风险的痛风患者，因此有必要开展更多基于中国人群的研究，更好地指导临床实践。