青年型卒中——卒中患者中不可忽视的人群

张俊芳，吴云成

作者单位

200080 上海上海交通大学附属第一人民医院神经内科

每年全世界有将近200万青年人发生卒中事件，青年缺血性卒中对家庭、社会和经济造成巨大的负担。与老年人卒中发病率逐年下降相反，流行病学资料表明，青年型卒中的发病率上升显著[1]。这一现象提示对于青年型卒中危险因素（如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟、肥胖等）的发现与干预至关重要，其中包括对于传统危险因素的控制以及发现新的卒中危险因素。青年型卒中的危险因素谱与老年人有所差别，往往包括一些少见的危险因素，例如：主动脉夹层、PFO、偏头痛、可逆性脑血管收缩综合征、遗传性疾病等，需要特定检查才能明确病因[2]。目前，很多大型临床试验的入组患者的年龄标准为40岁以上，排除了一定比例的青年型卒中人群，这些试验对于青年型卒中的亚组分析也非常欠缺。因此，仍有待进一步针对青年型卒中的研究来指导诊治。

近年来，青年型卒中的危险因素研究中有显著进展的为PFO。2017年N Engl J Med杂志上发表的3篇关于隐源性卒中PFO的研究结果表明：相比单纯抗血小板治疗，PFO封堵术可以降低再次卒中的发生率，但是PFO封堵术也出现了一定比例的并发症，例如术后出现新发心房颤动（PFO封堵+药物治疗组5.9%～6.6%vs药物治疗组0.9%）[3-5]。对比既往几项失败的研究，2017年这3项研究的优点包括：①严格筛选患者，避免血管因素干扰；②药物治疗组药物统一，既往的研究多根据医师的意见自由选择抗凝或抗血小板药物治疗；③之前的研究在PFO封堵术后停用了抗栓药物，因此，不能预防由血管危险因素引起的卒中事件。普通人群中伴有PFO的比例不低，并非所有PFO人群都必须进行PFO封堵术。目前认为，年轻、没有血管危险因素的皮层梗死患者中较多为PFO所致卒中[6]。对于隐源性卒中伴有PFO的患者，是否进行PFO封堵术需要权衡每个患者的获益和风险情况，综合考虑多项因素，包括：年龄、PFO的分流程度以及是否有房间隔瘤等。

原因不明的栓塞性卒中（embolic stroke of undetermined source，ESUS）在最近几年获得较大的关注，其在青年型卒中患者中占9%～25%。目前，对于ESUS的治疗存在争议：ESUS潜在原因可能为心源性例如心房颤动等，因此，认为抗凝治疗效果可能优于单抗血小板治疗。该设想催生了几项大型的临床试验。其中，利伐沙班和阿司匹林对不明原因栓塞性卒中的二级预防（Rivaroxaban Versus Aspirin in Secondary Prevention of Stroke and Prevention of Systemic Embolism in Patients With Recent Embolic Stroke of Undetermined Source，NAVIGATE ESUS）研究纳入7213例ESUS患者，用以对比利伐沙班与阿司匹林的安全性和有效性[7]。结果发现在预防卒中复发上，两者无显著差异[利伐沙班158例（4.7%）vs阿司匹林156例（4.7%）]，而利伐沙班却增加了严重出血的风险[62例（1.8%）vs23例（0.7%），HR2.72，95%CI1.68～4.39，P＜0.001]。因此，目前对于ESUS的治疗仍是以抗血小板药物为主。值得注意的是，NAVIGATE ESUS研究纳入的人群为50岁以上患者，因此，在指导青年型卒中的ESUS患者治疗上依据不足。另外两项类似的大型临床研究结果将在近期发表，包括达比加群对原因不明的栓塞性卒中二级预防（Dabigatran Etexilate for Secondary Stroke Prevention in Patients With Embolic Stroke of Undetermined Source，RE-SPECT ESUS）试验（NCT02239120）以及阿哌沙班治疗原因不明的栓塞性卒中（Apixaban for Treatment of Embolic Stroke of Undetermined Source，ATTICUS）试验[8-9]。这两项研究纳入年龄18岁以上患者，对青年型卒中的治疗指导价值可能更大。其中，RE-SPECT ESUS试验入组人群为近期（3个月内）脑梗死患者而ATTICUS纳入人群为急性期（7 d内）脑梗死患者[8-9]。不同年龄段、不同发病时间等纳入标准是否对试验结果产生影响，我们拭目以待。

除了传统的卒中危险因素、PFO、不明原因的栓塞外，青年型卒中患者的遗传学方面研究也有了较多进展，尤其是遗传性卒中的致病基因和关联因素之间有了更多研究，为青年型卒中的个体化预防和精准治疗提供了新思路。其中，最重要的证实卒中家族史是卒中危险因素的弗洛明翰（Flamingham）研究，利用Cox模型对年龄、性别、同胞关系和传统血管危险因素进行了调整，当父母在65岁之前有卒中病史时，后代的卒中危险比增加2.79倍（95%CI1.68～4.66，P＜0.001）；当父母在65岁以前有缺血性卒中病史时，后代的缺血性卒中风险为3.15（95%CI1.69～5.88，P＜0.001）[10]。这项研究结果的重要价值在于提示临床应该提早有针对性地为那些有卒中家族史的个体进行预防。但是，国内尚缺乏相关遗传研究的数据。同时，由于人种差异，我们需要建立属于中国人自己的风险预测模型，因此，目前亟待建立健全的属于中国人群的卒中遗传数据库并实现数据资源的跨平台调动与共享。

总体来说，目前青年型卒中的研究存在机遇与挑战。青年型卒中的危险因素隐匿的原因之一为主动脉夹层、血管炎等血管病变，传统影像诊断技术对这些危险因素的诊断存在局限性。未来MRI的分辨率提高及序列改进将对青年型卒中的研究起到重要作用[11]。另外，近年来高通量测序的迅速发展，将有助于发现新的青年型卒中的遗传危险因素，并为新的治疗靶点提供思路。最后，我们自己团队的研究结果（本期发表的论著《青年缺血性卒中患者前后循环发病相关因素研究》）也提示，随着人们生活条件的改善，越来越多的年轻人较早地出现传统血管危险因素，例如高血压、糖尿病、高脂血症，对于这部分人群的关注同样非常重要。目前对于卒中的治疗，青年型卒中和老年型卒中的治疗无异，但是青年型卒中治疗的最佳策略仍不明确。期待随着研究的进展，未来会有针对青年型卒中的治疗指南。