脓毒症的研究进展

于中锴 张宗旺 菅向东

脓毒症是严重危及生命的一种疾病,不仅具有较高的发病率和病死率,而且占用的医疗资源非常多[1]。脓毒症常并发于外科大手术、大面积烧伤、中毒、中暑、休克等疾病的发生发展过程中,严重者可进展为脓毒性休克、多脏器功能障碍综合征等,病死率极高[2]。脓毒症时体内的炎症细胞被激活,可释放出大量的炎性介质,如肿瘤坏死因子、白介素1、氧自由基等,对机体的组织和器官造成严重损伤[3]。同时往往伴有机体的免疫功能紊乱,研究表明[4],脓毒症患者体内的T淋巴细胞大量凋亡,导致免疫低下。此外,凝血功能紊乱在脓毒症的发生过程中亦起着重要的作用,脓毒症时凝血系统激活,血液处于高凝状态,抗凝机制受到抑制,微血栓大量形成,可出现弥漫性血管内凝血[5]。因此,脓毒症一直是医学界研究的热点和难点。目前医学界对脓毒症的治疗有了新的进展。

一、脓毒症概念的演变

(一)脓毒症1.0定义

上世纪九十年代初美国危重病医学会(Society ofCritical Care Medicine,SCCM)和胸科医师协会(American College of Chest Physicians,ACCP)首次提出了全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)和脓毒症1.0的概念[6]。SIRS是感染或非感染因素导致机体调节失控出现的全身性炎症反应,诊断标准为白细胞计数>12×109/L或<4×109/L或幼稚粒细胞>10%、呼吸频率>20次/min、体温>38℃或<36℃、心率>90次/min。而脓毒症1.0是指在感染的基础上符合SIRS中的2条及以上标准[6]。

(二)脓毒症2.0定义

国际上在2001年提出了脓毒症2.0的概念[7],脓毒症2.0是在脓毒症1.0的基础上再加上了21条诊断指标,即在感染或疑似感染的情况下,患者病情存在以下变化,生命体征:体温>38℃或体温<36℃,心率>90次/min,呼吸>30次/min,血压降低[SBP<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),MAP<70 mmHg]；发生器官功能障碍:水肿、尿量减少(尽管充分液体复苏,但尿量<0.5 mL·kg-1·h-1至少2 h)、腹胀(肠鸣音消失)、皮肤花斑等；血液分析:白细胞计数>12×109/L或白细胞计数<4×109/L,血小板<100×109/L；生化全项:血糖>7.7 mmol/L,血肌酐增加≥44.2 μmol/L,总胆红素升高>70 μmol/L,C反应蛋白高于正常范围的最高限；降钙素原高于正常范围的最高限；血气分析示低氧血症、血乳酸>3 mmol/L；出凝血机制异常:国际标准化比值TNR>1.5或活化部分凝血活酶时间APTT>60 s。由于脓毒症2.0诊断标准过于复杂,所以临床上很少应用。

(三)脓毒症3.0定义

随着人们对脓毒症并发症更加深入的了解,发现单纯以SIRS为基础的传统脓毒症定义的缺陷越来越明显。SIRS诊断标准强调了炎症反应是诊断的关键,而脓毒症不仅仅是一种全身性炎症反应。二十多年来,脓毒症的诊断都是以SIRS作为标准,但SIRS往往忽视了机体的抗炎反应和对于炎症的适应性反应。同时以SIRS为标准的传统定义太过宽泛,缺乏特异性。因此,脓毒症的诊断要区分SIRS强调的单一的感染,更需要体现感染所引起的宿主反应过程和导致重要器官功能障碍的临床特点。脓毒症的诊断存在扩大化,按照当前诊断标准,在全球每年估计近2 000万患者因为脓毒症住院[8]。但相关研究表明[9],真正符合脓毒症诊断的患者是有限的,导致此统计差别的原因就是脓毒症的诊断扩大化。因此,2016年全球医学界对脓毒症进行了重新定义,制定了脓毒症3.0,定义指出脓毒症是由于机体对感染反应的失控引起的致命性器官功能障碍[10]。

1.宿主异常反应是脓毒症的核心机制

从脓毒症3.0的定义中可以看出,有关脓毒症的病理生理学的认识正在改变,目前普遍认为宿主反应对宿主自身伤害的作用是脓毒症发生的根本病理生理机制[11]。实际上,脓毒症在2010年Merinoff论坛就已经被定义为“当机体对感染的反应损害了组织和器官时出现的危及生命的病况”[12]。然而,我们对高度复杂的宿主反应的关键决定作用的理解还处在探索阶段。尤其在识别机体处于适应性防御阶段还是恶化阶段,以及因此判断最佳治疗干预时机都是非常重要的。

2.严重感染是脓毒症诊断的关键

脓毒症应该指情况更加恶化的感染,这种感染可导致器官功能障碍,而器官功能障碍是导致脓毒症患者预后较差的重要因素。同时,新的器官功能障碍也可带来新的感染。抗感染治疗一直是脓毒症治疗的重点问题,早期合理使用抗生素对于降低抗生素耐药率[13]以及后期器官功能障碍所造成的死亡,都显得极为关键[14-16]。因此,脓毒症3.0着重强调了机体对于感染的失控反应,从而导致可以威胁生命的器官功能障碍出现。由此可见,对于符合2条及以上SIRS标准但未出现器官功能障碍的感染患者将不被诊断为脓毒症。相对治疗感染患者,治疗具有器官功能障碍等死亡风险的感染患者才是重点。无论器官功能障碍和感染孰先孰后,只要两者并存即可诊断为脓毒症。

3.序贯器官衰竭评分(sequential organ failure assessment,SOFA)定义器官功能障碍

将脓毒症2.0中的21条诊断指标进行数据分析,从中筛选出了预测脓毒症患者不良预后最有效的3个指标,分别是呼吸频率(respiratory rate,RR)、格拉斯哥昏迷评分(Glasgow coma scale,GCS)、收缩压(systolic blood pressure,SBP)。这3个指标被命名为qSOFA,当qSOFA≥2分时,应进一步对患者进行脓毒症相关的SOFA评分,若SOFA评分≥2分,则提示存在器官功能障碍,表明机体发生了脓毒症。

4.脓毒症休克

脓毒症1.0和脓毒症2.0对脓毒症休克的定义比较模糊,致使各地统计脓毒症休克的病死率差别巨大。通过大数据分析,并根据临床实际工作,脓毒症3.0中将脓毒症休克最新定义为在脓毒症的基础上出现液体复苏无法纠正的低血压以及血乳酸水平>2 mmol/L。

二、脓毒症的发病机制

脓毒症的发病机制十分复杂,虽然具体发病机制尚未明确,但目前研究的成果表明,脓毒症的发生发展多与机体的炎症反应、免疫功能紊乱、凝血功能紊乱、、肠道细菌的移位、基因多态性等方面有关。

(一)炎症反应机制

当细菌、病毒、寄生虫等病原体进入机体后可启动炎症反应。中性粒细胞可最先到达炎症部位,吞噬病原体,并释放炎症因子、细胞因子等,但有证据指出脓毒症患者体内的中性粒细胞大量被激活的同时,其凋亡亦受到抑制,可对患者的组织和器官造成损伤,并增加病死率[17]。此外,内毒素作用于机体后,可导致单核细胞抗炎的能力降低,促使脓毒症的发生。肿瘤坏死因子α、IL-6等促炎因子的大量释放在脓毒症的发生发展过程中发挥着重要的作用,有研究指出脓毒症患者血中肿瘤坏死因子α、IL-6的水平明显高于非脓毒症者[18]。而IL-4、转化生长因子-β等抗炎因子释放不足,促炎和抗炎之间的平衡被打破,导致炎症系统紊乱,脓毒症的发展失去控制。

(二)免疫功能紊乱机制

天然免疫系统是人体防止外源微生物入侵的第一道防线,树突状细胞作为天然免疫系统的重要细胞,可以介导天然免疫和获得性免疫,使机体发挥免疫反应。脓毒症时体内的树突状细胞出现大量凋亡,其发生感染和死亡的概率均与树突状细胞数量的减少有着密切的关系[19]。脓毒症除导致树突状细胞凋亡外,还可引起T淋巴细胞凋亡,造成免疫抑制[20]。动物实验证实,脓毒症的小鼠在给予胱天蛋白酶抑制剂后,可阻断T淋巴细胞的凋亡,降低病死率。此外,T细胞的增殖活化依赖于IL-2的诱导,研究发现脓毒症时IL-2的分泌和表达显著降低,进而导致T淋巴细胞的增殖能力下降[20]。脓毒症患者发生机会性感染的概率要高于其他疾病患者,同时在给予脓毒症抗炎治疗的过程中,其抗炎效果有时并不理想,这均可能与脓毒症时机体处于免疫抑制或免疫麻痹有关[21]。

(三)凝血功能紊乱机制

近年来对脓毒症的研究发现,凝血功能异常是脓毒症形成过程中的重要因素。越来越多的证据表明,凝血和炎症之间广泛的相互作用可能在脓毒症的发病机制中起着重要作用。炎症不仅导致凝血的激活,而且凝血也会对炎症活动产生很大的影响[22]。在炎症因子诱导下血管内皮细胞可表达细胞黏附因子,促进白细胞、血小板和血管内皮细胞的黏附,形成血栓。此外,研究发现脓毒症时抗凝系统的功能受到抑制,这可能与抗凝血酶过度消耗并且合成减少等有关[23]。最终在凝血系统广泛被激活,而抗凝系统受到抑制的情况下,机体出现凝血功能紊乱,加重脓毒症患者的病情。

(四)肠道细菌移位机制

肠粘膜屏障可以有效的阻止肠腔内的细菌、病毒等有害物质进入血液循环,当发生烧伤、严重创伤,休克、中毒等疾病时,可导致肠粘膜屏障受损,肠道内的细菌进入血液循环,细菌离开肠道进入肠外的肝脏、血液、心脏、肾脏等无菌的组织器官,称为细菌移位[24]。肠道虽然是机体消化吸收营养的主要器官,但若在失去屏障功能的情况下,肠道可能就成为人体内最大的细菌储存库[25]。临床研究发现因脓毒症死亡的患者中约30%找不到感染灶,但血培养结果却发现血中存在和肠道相似的细菌,所以人们认识到肠道即是脓毒症的靶器官,并且还可能是脓毒症的启动者。

(五)基因多态性机制

脓毒症患者的发病过程中存在着基因差异性。有研究报道,脓毒症患者外周血中肿瘤坏死因子α的水平虽无明显差异,但个体单核细胞产生肿瘤坏死因子α的量却存在着显著差异[26]。另外IL-10基因多态性与术后脓毒症的易感性存在着关联。IL-6基因型的人群发病后发生脓毒症的概率要高于普通人群[27]。

三、脓毒症的治疗

脓毒症发病凶险,可出现顽固性低血压、乳酸酸中毒、高热、意识障碍等临床表现,若没有得到及时救治,可在短时间内进展为脓毒性休克,引起循环系统、呼吸系统、胃肠系统、凝血系统、免疫系统、中枢系统等功能障碍或衰竭,病死率极高[10]。因此,对于脓毒症的治疗是全方位的综合性治疗,近年来随着监护救治技术和脏器支持技术的提高,目前对于脓毒症的治疗取得了明显的进步。

(一)早期目标导向性治疗

脓毒症时机体往往会出现血容量不足、组织低灌注等,因此在脓毒症治疗的指南中,强调早期目标导向性治疗,即在脓毒症出现血容量不足时,尽快给予液体复苏:在起始3 h内给予晶体溶液30 mL/kg进行初始复苏,之后再根据血流动力学指标指导下一步液体使用。及时进行有效的液体复苏是治疗脓毒症的关键,对脓毒症患者的预后具有改善作用[28]。

(二)控制感染

感染是脓毒症的诱发因素,及时控制感染是治疗脓毒症的有效措施,在脓毒症的早期应尽快合理给予经验性广谱抗生素覆盖治疗,同时尽早留取患者的血液、尿液、痰液、伤口分泌液等生物学标本进行细菌培养和药敏试验,待细菌培养和药敏结果出来后,再及时调整抗生素进行靶向治疗[28-29]。在控制感染的同时,还应积极祛除感染源,清除感染灶,如涉及到胃肠道穿孔、化脓性胆管炎、肺脓肿等外科感染者,应尽早手术治疗。

(三)血管活性药物

若液体复苏后患者的血压和脏器低灌注状态仍得不到纠正,则应给予血管活性药物升压治疗[30]。去甲肾上腺素是首选的升压药物,可以收缩脓毒症患者的内脏血管、黏膜血管,增加外周阻力,促进血压回升,从而优先保证重要脏器和组织的血液灌注。去甲肾上腺素推荐的剂量为2 μg～20 μg·kg-1·min-1。

(四)糖皮质激素

脓毒症和脓毒症休克的患者易发生肾上腺皮质功能不全,因此在脓毒症治疗的指南中指出对于经液体复苏和血管活性药物治疗后血压仍不理想的患者,推荐每天给予氢化可的松200 mg静脉滴注,可逆转休克,降低病死率[31]。

(五)控制血糖

循证医学证实脓毒症患者往往存在胰岛素抵抗,血糖过高是脓毒症患者预后不良的高危因素。因此,对于脓毒症患者,应密切监测血糖变化,若血糖偏高,应将血糖控制在10mmol/L以下,同时亦应防止发生低血糖[28]。

(六)免疫紊乱的调理

脓毒症时免疫细胞大量凋亡,导致机体存在免疫抑制和免疫缺陷,因此促进免疫细胞的增殖、活化有助于脓毒症患者病情的恢复。胸腺肽α1是临床上常用的免疫调理药物,它可促进T淋巴细胞的增殖、分化和成熟,许多研究证实胸腺肽α1与乌司他丁联合应用对脓毒症具有较好的治疗效果[32]。免疫球蛋白可参与体液免疫反应,对机体的免疫有调节作用[33]。谷氨酰胺不仅对肠道功能有保护作用,还可改善脓毒症患者的免疫功能[34]。

(七)保护性通气

脓毒症常引起急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS),此时应给予机械通气防止进展为呼吸衰竭,以6 mL/kg潮气量通气、平台压≤30 cm H2O为机械通气的保护性肺通气策略[35]。这样即可给予脓毒症患者供氧纠正ARDS,亦可防止过度通气对肺功能造成损伤。

(八)营养支持

脓毒症往往可引起胃肠道系统、血液系统、循环系统、呼吸系统、中枢系统等功能障碍,尤其是胃肠功能障碍,导致患者无法经口进食,出现负氮平衡甚至营养不良,严重影响了病情的恢复。所以及时给予营养支持治疗,对于调整负氮平衡、促进蛋白质合成、纠正营养不良、改善预后具有重要的意义。目前国内外一致推荐的营养支持制剂为丙氨酰谷氨酰胺注射液,对脓毒症合并胃肠道功能障碍的患者具有良好的治疗作用[36]。

(九)其他治疗措施

根据中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南(2018),其他有助于脓毒症患者病情恢复的治疗措施包括:应用小剂量的丙泊酚或右美托咪定对机械通气的脓毒症患者进行镇静；防治消化道应激性溃疡；对合并急性肾损伤的脓毒症患者,可行肾脏替代治疗(CRRT)等[37]。

四、总结与展望

综上所述,脓毒症一直是医学界关注的热点和前沿问题。脓毒症是十分复杂的疾病,发病凶险,其发生的病理生理机制常常涉及到全身多个系统,这对脓毒症的治疗带来了困难。因此,尽可能避免诱发脓毒症的高危因素对脓毒症的预防、发生发展都有着重要的作用,比如避免食用引起肠道感染的不洁食物,避免饱食和暴饮暴食；对既往存在有慢性心功能不全、慢性肾功能不全、慢性肝功能不全、糖尿病、长期免疫抑制剂治疗的患者,应警惕发生感染；对严重烧伤、创伤、大手术后、中毒、心肺复苏术后的患者,要防治继发感染等。随着世界各国学者对脓毒症不断深入的研究,会为脓毒症的治疗提供更多的循证医学依据,相信在不久的将来,脓毒症的发病机制会进一步得到阐明,其治疗也会取得突破性进展。