心电图对家族性肥厚型心肌病肌小节突变基因携带者早期诊断的价值

张娟 刘丽文 朱晓丽 王博 杨倩利 邵虹 张国庆 左蕾 雷常慧 徐磊 李静 张艳敏 张军

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一种常见的遗传性心血管疾病，发病率约(1:500)～(1:200)[1-2]，病死率约1.4%～2.2%[3]，是年轻人和运动员猝死的最常见原因之一[4-5]。HCM临床异质性较大，部分患者无明显临床症状，但也可导致呼吸困难、房颤、反复发作晕厥、心衰甚至猝死等严重后果[6]。HCM多为常染色体显性遗传，遗传概率为50%[7]。因此，对HCM患者亲属的早期筛查和干预尤为重要，然而对于未出现左室肥厚的HCM亲属家族形式的筛查和诊断十分困难[8]。目前,基因检测为判别家族性肥厚型心肌病(family hypertrophic cardiomyopathy，FHCM)亲属是否为突变基因携带者以及是否需要长期随访提供了一定的参考[9]，而未发生左室肥厚的肌小节突变基因携带者是否发病及何时发病的临床异质性较大。2014年欧洲心脏病学会(ESC)在HCM诊断和管理指南中指出遗传性HCM家系成员的心电图异常表现早于心肌肥厚的形态学改变[10]。本研究旨在通过对HCM肌小节突变基因携带者与正常亲属心电图多个参数的比较，探讨有意义指标对FHCM肌小节基因突变携带者早期诊断的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年2月至2017年4月空军军医大学西京医院就诊的HCM患者的成人亲属中携带肌小节突变基因但无左心室肥厚者60例为基因阳性表型阴性(G+/P-)组。入选标准:① 经基因一代验证后数据库检索和致病性分析携带MYH7、MYBPC3、TNNT2、TNNI3、MYL2、MYL3、TPM2、ACTC1这8种肌小节类蛋白突变的致病性基因；② 超声心动图检查显示最大左心室壁厚度<13 mm，未达到心肌肥厚诊断标准。排除标准:① 年龄<18岁；② 合并有已明确诊断的冠心病、高血压、糖尿病患者；③ 有先天性心脏病者；④ 合并有心肌淀粉样病变及致密化不全者；⑤ 合并有其他系统性疾病者；⑥ 心电图异常者(持续性房颤/房扑、房室阻滞或完全性左右束支阻滞及室内阻滞、预激综合征、有起搏器植入史者)；⑦ 心电图图像不清晰。未携带突变基因且无左心室肥厚的亲属73例为基因阴性表型阴性(G-/P-)组，并将其作为对照组。两组年龄、性别匹配。本研究经空军军医大学西京医院伦理委员会审批通过，研究对象均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 常规心电图检查 应用日本光电 ECG-1250P心电图机，安静状态下行常规12导联心电图检查(走纸速度25 mm/ms，电压10 mm/mV)，依据《临床心电图学》中的相关标准[11]，测量12导联P波时限和振幅、QRS时限、R波振幅、S波振幅、T波振幅、PR间期、QT间期、QTc间期(Bazett公式校正)、QRS电轴等指标，以及异常Q波(Q波间期>40 ms和/或振幅大于同导联R波振幅的1/4)、T波低平(在连续两个或两个以上以R波为主导的导联中，当T波振幅小于同导联R波的1/10时即为T波低平)、T波倒置(连续两个或两个以上导联负向T波振幅>0.1 mm)，T波双向(连续两个或两个以上导联T波为先出现正向后出现负向波)、左室高电压(根据Sokolow-Lyon 电压指数诊断公式:SV1+RV5或RV6≥3.5 mV)、碎裂QRS波(连续两个或两个以上导联出现:① QRS间期<120 ms；② 大于一个 R波或R、S波存在多个顿挫或切迹；③ 可伴或不伴Q波的存在；④ 排除完全性或不完全性束支阻滞及室内阻滞)等所占比例[12-15]。

2 结果

2.1 研究对象基本情况

基因阳性表型阴性组(G+/P-组)共60例，其中男23例、女37例，年龄(37±14)岁。经基因一代验证，携带肌小节类蛋白基因主要为MYH7基因 28 例(46.7%)、MYBPC3基因21例(35%)，其他肌小节基因(TNNT2、TNNI3、MYL2、MYL3、TPM2、ACTC1)11 例(18.5%)；基因阴性表型阴性组(G-/P-组)的亲属73例为对照组，其中男43例、女30例，年龄(37±12)岁。两组的年龄、性别匹配。

2.2 心电图结果

由心电图结果发现，FHCM亲属中G+/P-组Ⅰ、aVR、aVF导联QRS时限及V1、V2导联R波振幅均显著大于对照组(G-/P-组)，差异有统计学意义(P<0.05)；V4～V6导联R波振幅均小于对照组(G-/P-组)，差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。T波改变(T波低平、T波倒置、T波双向)发生率在两组中差异有统计学意义(P<0.05)，左室肥厚、异常Q波、碎裂QRS波发生率两组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组的心率、PR间期、QRS电轴、QTc间期比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组基本临床资料和心电图结果比较

QRS时限(Ⅰ):Ⅰ导联的QRS时限；QRS时限(aVR):aVR导联的QRS时限；QRS时限(aVF):aVF导联的QRS时限；*:根据Sokolow-Lyon电压指数诊断公式(SV1+RV5或RV6≥3.5 mV)评估左室肥厚；fQRS:碎裂QRS波;RA:R波振幅;TA:T波振幅

2.3 受试者工作特征曲线评估心电图QRS间期和胸导联R波振幅对肌小节突变携带者早期诊断的价值

Ⅰ、aVR、aVF导联QRS间期诊断G+/P-的AUC为0.625～0.674，敏感性与特异性及最佳截断值见表2。V1导联R波振幅诊断肌小节突变携带者的AUC为0.640。敏感性为69.2%，特异性为53.7%，截断值为0.29 mV；V2导联R波振幅诊断肌小节突变携带者的AUC为0.640，敏感性为46.4%，特异性为75.0%，截断值为0.71 mV。V4～V6导联R波振幅诊断肌小节突变携带者敏感性为3.6%～3.8%，特异性相对较高，约为95.4%～100%，见图2。

QRS间期(Ⅰ):Ⅰ导联的QRS间期；QRS间期(aVR):aVR导联的QRS间期；QRS间期(aVF):aVF导联的QRS间期

图2 心电图指标诊断肌小节突变基因携带者的ROC曲线

3 讨论

HCM以非对称性心肌肥厚，左室容积减小为主要特征。心电图检查简单易行且价格低廉，是目前筛查、诊断和评估心脏病首选的辅助检查。目前认为HCM患者非对称性心肌肥厚，心肌细胞排列紊乱、变形，引起左心室除极、复极向量改变，导致心电活动在室间隔和左心室传导异常[16-18]。

本研究通过测量心电图，寻找新的敏感指标并探索可诊断HCM患者的特异指标是否在G+/P-者中也发生同样的改变。QRS波反映心室除极的全过程，QRS间期增宽，多见于心肌炎、心肌病、心肌受损等[19]。Michaelides等[20]研究报道，心肌缺血损伤时胞内钾离子的释放造成局部高钾，以及通过缺血部位时心肌电传导速度降低；也有文献报道与心肌纤维化也有关，心肌细胞间质胶原累积导致传导延缓[21]，都可引起QRS间期增宽。Cantor等[22]研究发现对HCM患者进行运动负荷试验时，QRS间期增宽比ST-T的变化更能精确地预测HCM患者冠状动脉异常，进一步证明了QRS间期增宽可反映有关HCM心肌缺血的发生。本研究发现G+/P-组比对照组Ⅰ、aVR、aVF导联QRS间期增宽，说明了G+/P-者虽左室壁厚度尚未达到HCM诊断标准，但在疾病发展过程中心肌电活动已经发生改变，然而其他导联QRS间期与对照组比较没有统计学意义。这一机制尚不明确，能否证实QRS间期增宽对G+/P-者具有明确的早期诊断价值，仍需要进一步的研究与验证。

R波是QRS波群的一部分，在正常胸导联上R波振幅呈递增趋势。有研究通过心电向量图表明:室间隔增厚时可致横面QRS环初始朝向右前的间隔向量增大，投影在体表心电图上，就表现为V1导联R波振幅增大，甚至大于V2导联[23]。本研究发现G+/P-者V1、V2导联的R波振幅较正常对照组增大，说明G+/P-者在疾病发展过程中，有室间隔电压增高的表现，与之前报道的研究结果一致[24]。本研究结果还显示，V1、V2导联R波振幅对基因阳性表型阴性者诊断的敏感性分别为69.2%和46.4%，特异性分别为53.7%和75%，进一步证明了V1、V2导联R波振幅对HCM肌小节突变基因携带者的早期诊断具有一定的参考价值。Feldman等[25]研究报道V5、V6导联的R波振幅与左室腔大小的变化具有较好的一致相关性(r=0.81)，本研究发现G+/P-组V4～V6导联的R波振幅较正常对照组减小，说明G+/P-者在早期呈现左室腔变小的趋势，但敏感性较低(3%)，对HCM肌小节突变基因携带者早期诊断的参考价值有限。

T波代表心室复极晚期快速复极的电位变化，有文献报道T波的改变可由包括心肌病的器质性心脏病及其他疾病继发引起，由于心内膜或心外膜心肌受累损伤造成心肌的复极异常[26]。T波双向的机制已被证明与缺血性心脏病、心室肥厚中心内膜和心外膜间复极的离散程度，或是QRS向量与T波向量间心室梯度的改变有关。T波倒置是由复极化增大所致，意味着不对称的左室肥大[13]。本研究发现T波改变在G+/P-组中比例明显高于正常对照组，且差异有统计学意义(P<0.05)。我们可认为在HCM未发生心肌形态学改变的早期阶段，由于心内、外膜复极化的改变，心电图上T波出现异常，借助这种异常表现可早期识别与筛查HCM肌小节突变基因携带者。

有研究报道，异常Q波、碎裂QRS波对HCM的诊断具有一定的价值，多数Q波深而窄，时限<0.04 ms，Q波的出现可能与间隔肥厚及左右心室电位不平衡有关[27]。碎裂QRS波的出现与心肌纤维化有关，可以反映心肌缺血，室间隔传导延迟，对评估HCM患者心脏性猝死的风险有一定的价值[28]。而在本研究中异常Q波、碎裂QRS波、左室高电压的异常在G+/P-者中虽有改变，但与正常对照组相比，差异均无统计学意义(P>0.05)。目前认为，这可能是由于G+/P-者组织病理学改变轻微，不足以引起心电图上这些指标的改变，同样与本研究的样本量小、单中心研究的局限性有关，且本研究中的有意义参数对G+/P-者的诊断敏感性和特异性不高。而对这些指标改变的研究只是对肌小节突变基因携带者的初步探索和研究，至于其是否对肌小节携带者这类人群有明确的诊断价值，我们将会继续随访追踪监测，进一步在更大样本中探索和验证。