冠状动脉钙化的研究新进展

买合丽亚·卡买尔江 黄莺

【摘 要】冠心病重要的病变基础是冠状动脉粥样硬化，而冠状动脉钙化（coronary artery calcification，CAC）是动脉粥样硬化病变存在的标志，也是冠心病的危险因素。检测冠状动脉钙化对预测心血管事件有着重要的意义，还可以有助于了解疾病的进展，从而进一步指导临床治疗。因此，进一步了解冠状动脉钙化流行病学特点、发病机制、危险因素等对临床治疗前景有着重要的意义。本文旨对冠状动脉钙化的流行病学特点、危险因素、发病机制及治疗前景等方面作一综述。

【关键词】 冠状动脉钙化；危险因素；临床治療

【中图分类号】R446.1

【文献标志码】A

【文章编号】1005-0019（2018）17-295-01

冠状动脉钙化（coronary artery calcification，CAC）是指钙盐在冠状动脉血管壁的异位沉积，常发生在动脉粥样硬化斑块的部位，是冠状动脉粥样硬化病变的重要标志[1]。冠心病重要的病变基础是冠状动脉粥样硬化，而冠状动脉钙化是动脉粥样硬化病变存在的标志，也是冠心病的危险因素。目前经皮冠状动脉介入治疗（PCI）介入治疗为治疗冠心病的首选措施，但冠心病合并冠脉钙化时病变往往弥漫、成角、扭曲，球囊难以充分扩张，甚至加大了介入相关器械的通过难度，有导致导丝断裂、支架纵向压缩、球囊断裂、支架脱载、支架贴壁不良等多种严重介入并发症可能，从而严重增加了介入治疗难度和风险[2]。冠状动脉钙化与冠状动脉粥样硬化密切相关，准确地检测冠状动脉钙化有助于预测未来心血管事件。因此，深入的了解冠状动脉钙化流行病学特点、相关危险因素、发病机制新进展等对临床防治有着重要的意义。本文旨对冠状动脉钙化的流行病学特点、相关危险因素、发病机制新进展以及冠状动脉钙化防治等方面作一综述。

1 CAC的流行病学特点

近年来，随着居民生活水平的提高、生活方式的改变以及人口结构老龄化程度的加剧，CAC的发病率及患病率逐年提高，这足够引起我们的注意。临床流行病学资料发现，动脉粥样硬化（AS）病变处钙化程度差别很大，CAC发生率随年龄增加而升高，在 40 ～ 49 岁人群中的发生率为 50%， 60 ～ 69 岁人群中的发生率为80%[3]。而对于CAC严重程度，国内流行病学资料显示，冠状动脉钙化积分在 1～100 的人群百分比为 30.1%， 100～400 的人群百分比为 9.1%，大于 400 的百分比为 3.0%。冠状动脉狭窄程度与钙化的概率强相关。高龄、糖尿病、脂质代谢异常、甲亢、慢性肾病、肾透析及高钙血症等患者病变钙化程度较严重，也是冠状动脉钙化病变的高发人群。研究发现，钙化程度高的患者与钙化程度低的患者比较，前者发生冠心病事件、非致死性心肌梗死及冠心病猝死事件的风险更高[4-5]。近年来，多项研究明确指出，CAC 严重程度与冠状动脉血管病变的狭窄程度及主要心血管事件（MACE） 发生率存在着一定关系[6-7]。一项用冠状动脉钙化检测来预测将来发生冠脉事件风险的研究显示[8]，患有冠状动脉钙化的男性患者发生心血管事件的风险较未患有冠状动脉钙化的患者明显升高，高出11.8倍，有显著的统计学差异（P<0.0001）。

2 CAC发生的危险因素

CAC是一种受多因素介导的调节过程。近年来多项临床研究表明，高龄、性别、吸烟、高血压、糖尿病、血脂代谢异常、钙磷代谢异常、血尿酸水平异常、肾脏相关疾病、GGT、阻塞性睡眠呼吸暂停等都是引起冠状动脉钙化的危险因素。

国外有研究明确了与冠状动脉疾病风险相关的56 个位点，其中与冠状动脉钙化相关的基因有MRAS、PHACTR1、CDKN2BAS1、COL4A1COL4A2、 ADAMTS7[9]。另一研究表明， PHACTR1基因具有多态性，在主动脉和心肌组织中为高表达，该基因表达增加后组织钙化增加，反之则钙化减少，表明 PHACTR1 基因的表达影响冠状动脉钙化[10]。

有研究表明，氧化应激和血管钙化之间存在很高的相关性[11]。随着氧化应激程度增高，血管平滑肌细胞RUNX2及碱性磷酸酶表达增加，进而增加或加重钙化的发生。Niknam S[12]等在最近一项研究发现氧化的低密度脂蛋白可以诱导血管钙化。此外，英国的一项研究表明，胆绿素本身具有抗氧化作用，还可通过抑制蛋白激酶C，增强vitamin C 和vitamin E的抗氧化效应等机制，间接发挥细胞保护作用，抑制冠状动脉粥样硬化形成，进而抑制冠状动脉钙化[13]。

此外，有研究[14]指出CAC患者血清γ-GT水平与TC、TG、LDL-C 及Gensini评分呈正相关（P<0.05），提示血清 γ-GT水平影响血脂代谢情况并通过氧化应激反应致使大量的脂质堆积在动脉血管内，参与动脉粥样硬化过程，从而导致冠状动脉钙化。高尿酸血症患者其高尿酸可引起氧化应激、氧自由基增多，引起血管内皮细胞、VSMCs损伤和/或功能障碍，尿酸盐沉积在冠状动脉壁上进而可能加重冠状动脉钙化[15]。

苗俊凤等[16]发现，中性粒细胞百分比是冠脉钙化的独立危险因素，冠脉钙化率与其呈正比。冠脉钙化组中性粒细胞百分比显著高于非冠脉钙化组。中性粒细胞导致CAC的机制还需进一步研究。此外，有研究指出，雌激素可通过改变动脉粥样硬化斑块内骨相关蛋白（ 骨桥蛋白、骨保护素等） 的表达而调节动脉钙化过程[17]。综上所述，CAC的独立危险因素尚未明确，还需进一步研究。

3 CAC的发病机制

动脉血管壁的钙化一般有两种不同的类型：动脉中层钙化和动脉粥样硬化性钙化[18]。动脉中层钙化又称Monekebergs'中层钙化，可以独立地存在于动脉粥样硬化之外，发生在VSCMs的不同细胞层之间，常见于代谢紊乱、慢性肾脏疾病、糖尿病患者；内膜钙化是冠状动脉粥样硬化性钙化的重要标志，其大部分发生在临近动脉中层的内膜基底部，也是我们最常研究的类型。其形成机制尚不明确。

传统观点认为，组织细胞变性、坏死的蛋白质暴露出反应基团与细胞分解出的磷酸盐结合，最终在局部与钙离子结合形成磷酸钙沉积，进而形成钙化。部分研究提出，磷脂酰丝氨酸存在于类脂质中，它与钙的亲和性强可能与钙盐沉积有关[19]。近年来大部分学者认为，冠状动脉粥样硬化的钙化是一种有组织、有程序、可逆转、受调控的主动性代谢过程，其钙盐主要成份是羟磷灰钙，而非过去认为的磷酸钙。

CAC的发生是一个多种机制并存且相互影响的复杂过程。目前研究认为钙化的形成主要涉及两个方面：（1）骨细胞样细胞的分化：有研究表明[20-21]，动脉粥样硬化斑块内存在具备骨化相关信号传导通路的成骨样细胞和破骨样细胞等，这些细胞可表达骨化相关蛋白来促进非骨组织来源的细胞分化为成骨样细胞。血管平滑肌细胞（VSMCs）分泌的一些核心结合因子、I型胶原、碱性磷酸酶（ALP）、骨钙素、骨保护素等基质成分可介导异位骨形成。VSMCs在这些细胞因子、蛋白等基质成分的作用下，最终可分化为成骨样细胞，从而诱导血管钙化的发生[22]。有研究表明[23-24]，VSMCs和巨噬细胞所产生的凋亡细胞死亡、钙化形成羟基磷灰石矿物结晶。VSMCs在各种钙化因素的刺激下，释放出基质囊泡，且它具有ALP活性及含有大量的钙磷，在基质囊泡内可引起钙磷沉积，从而形成磷灰石结晶，并将其释放到细胞外。在细胞外基质蛋白、细胞因子的作用下，可形成钙化结节，最终导致血管钙化。有部分研究指出，r-羟基谷氨酸基质蛋白（MGP）、骨桥蛋白（OPN）、胎球蛋白、焦磷酸盐等钙化分子抑制剂的缺乏也可能导致自发性钙化的形成。（2）炎症机制：Armstrong 等[25]通过给予兔富含维生素D 的高脂饮食来诱导内弹力膜和中膜钙化，结果显示，骨形态发生蛋白（BMP）表达增加 及α-平滑肌肌动蛋白表达减少，提示血管平滑肌细胞表型去分化为类成骨细胞表型。目前多项研究证实，动脉钙化与动脉粥样硬化均具有炎症的所有特征，同样都是一种慢性炎症性疾病。各种危险因素引起的血管内皮功能受损可激活机体炎症反应活化炎症相关信号传导通路、巨噬细胞等引起细胞分化形成钙盐沉着。炎症激活的程度与动脉钙化的进展程度密切相关。有研究证明[26]，单核-巨噬细胞可通过释放肿瘤坏死因子-α、IL-6和IL-1β等炎症因子诱导动脉血管平滑肌细胞向成骨细胞样细胞分化。这研究证实了炎症反应在动脉钙化形成中起的重要作用。Jaffer利用组织巨噬细胞吞噬“氧化铁磁性纳米粒子”后经正电子发射型计算机断层显像跟踪动脉的炎症反应及钙化进程，使炎症促进钙化的进程可视化[27]。

冠状动脉粥样硬化的发生是由于在各种危险因素作用下，血管内皮细胞受损，使单核细胞进入内膜后，转化成可以分泌一些酶、细胞因子等基质成分的巨噬细胞，巨噬细胞吞噬大量的脂质后形成泡沫细胞。巨噬细胞分泌的一些细胞因子可将中膜血管平滑肌细胞由收缩表型转变为合成分泌表型，产生大量I型胶原、氧化脂质等细胞外基质，进入内膜的VSMCs吞噬ox-LDL也可形成泡沫细胞。这些泡沫细胞在炎症因子、细胞因子等作用下坏死形成冠状动脉粥样硬化。国内外大量的研究表明CAC与冠心病的发生密切相关。病理学证据提示，炎症甚至是动脉钙化与动脉粥样硬化之间的决定性因素[28-29]。尽管目前对冠状动脉钙化的发生机制研究众多，但其具体机制尚未明确，有待于进一步研究。

4 CAC的治疗前景

随着近年来CAC的发病率及患病率的提高，冠状动脉钙化的预防和治疗引起了大家的注意。由于冠状动脉钙化是高度不可溶解的羟磷灰钙在冠状动脉粥样硬化斑块内的沉积的沉积，有效的使其从动脉血管壁上去处相当困难。目前冠状动脉钙化的防治有下面3个方面：

4.1 预防CAC的发生 首先，需要积极控制各种危险因素。其次，注意清淡饮食，避免高钠、高钙饮食，避免血电解质的紊乱。再次，及时纠正代谢紊乱综合征及慢性炎症，避免CAC进程的加快。

4.2 药物治疗 迄今为止，尚未发现可以有效改善或逆转冠脉钙化的药物。目前对于他汀类药物治疗冠状动脉钙化的作用存在较大争议[30]。有研究者认为他汀类药物可以使CAC进展的速度下降50%[31]。圣佛朗西斯心脏研究（SFHS）和EBEAT研究均表明[32]，进行长期大剂量他汀类药物治疗不仅不能抑制冠状动脉钙化的发生发展，反而加快其进程。有研究指出[33]，在制作猫的动脉钙化模型中，动脉中钙含量的增加与组织中血管紧张素II和醛固酮含量增加有关，给予卡托普利和螺内酯治疗后动脉钙化减轻。张剑等[34]认为，在体外，HDL可抑制血管钙化细胞中骨向分化通路的活性，从而抑制血管钙化的形成。此外，有研究指出，胆红素及其中间产物均可通过抗氧化作用直接或间接抑制冠状动脉钙化形成[35]。冠状动脉钙化的药物治疗还需要进一步研究证实。

4.3 介入治疗 2011年美国心脏病学会基金会（ACCF）、美国心脏协会（AHA）和美国心血管造影和介入联合会（SCAI）经皮冠状动脉介入治疗指南及我国冠状动脉钙化病变诊治中国专家共识[36]明确推荐：严重钙化病变可行冠状动脉斑块旋磨术预处理以改良血管条件（IIa类）。有相关研究指出，冠状动脉内旋磨术已成为首选的介入治疗方法[37]。目前，对钙化病变为长病变和开口病变的患者可以先采用旋磨然后球囊扩张并植入支架。尽管冠状动脉旋磨术能够有效去除冠状动脉的钙斑，但此手术复杂、风险巨大、费用昂贵。这些种种困难对冠状动脉钙化的介入治疗提出了挑战。

5 小结

综上所述，冠状动脉钙化是冠状动脉粥样硬化的重要标志。冠状动脉钙化的形成是一个多病因、多途径、多种机制参与的复杂过程，受年龄、性别、血压、血脂、血糖等多因素影响。随着冠状动脉钙化的研究不断深入，其发生机制、危险因素及临床干预有待进一步研究与探讨。从而为预防急性冠状动脉事件和改善冠状动脉疾病预后提供有意义的依据。

参考文献

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