胰腺神经内分泌肿瘤MRI表现在术前分级中的应用价值

陈楠， 林晓珠， 谢环环， 王晴柔， 严福华

胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms，PNENs)是一种异质性肿瘤，年发病率低于1/100000[1]。然而，近十年来其发病率有升高的趋势[2]。2010年WHO指南中，依据Ki67指数及核分裂数将PNENs分为3级，所有等级的PNENs均为低度恶性肿瘤[3-4]。肿瘤的分级与其生物学行为、预后及治疗方式的选择密切相关。许多研究表明，级别越高，TNM分期越高，患者的临床预后越差，术后生存期越短[5-8]。在手术难度允许的情况下，即使出现局部转移，对于分化良好的G1和G2 PNENs，应首选手术切除治疗，而对于分化较差的G3，应联合一线化疗方案[9-10]。然而，准确的病理分级需在病灶切除后才能明确。准确的术前分级评估对确定恰当的治疗方案有重要作用。临床常常采用超声内镜下细针穿刺活检来明确Ki67指数，但由于取材的局限性，组织活检与大体标本所得的Ki67指数可能会出现差异，尤其是在G2 PNENs中[11-14]。既往有研究表明肿瘤大小及强化方式等影像学特征有助于PNENs的术前分级[15-18]，但以往的大部分研究中都是以CT检查为基础或者以鉴别PNENs的良恶性为研究方向[19-23]。只有少数研究是以MRI为基础，且部分研究中G3 PNENs的病例数少，无法进行准确的统计学分析[24-27]。本研究拟在较大样本量的基础上，分析PNENs的常规影像学表现及其对PNETs术前分级的临床应用价值，并进一步验证以往研究的结论。

材料与方法

将2012年1月1日-2016年12月30日在本院首诊的100例PNENs患者纳入本研究。患者的临床检查和病例资料均完整，术前均行常规MRI检查。所有患者均经手术病理证实，并根据WHO 2010年胰腺PNEN分类及命名标准进行病理分级(G1、G2、G3)。100例中男38例，女61例，年龄16～70岁，平均(49±12)岁。共发现和切除114个病灶，其中87例患者(89%)为单发病灶，9例有2个病灶，3例有3个病灶。

使用GE Signal HDxt 1.5T(34例)、Simens Area 1.5T(34例)或Philips Ingenia 3.0T(32例)磁共振扫描仪和腹部相控阵线圈。患者在增强扫描前禁食、禁水8 h，主要扫描序列和参数如下。平扫及3期(动脉期、门脉期、平衡期)动态增强扫描采用脂肪抑制T1WI：TR 181 ms、TE 2.39 ms(3.0T)或TR 215 ms、TE 2.15 ms(1.5T)，层厚6 mm，矩阵240×180(3.0T)或288×224(1.5T)；FSE 脂肪抑制T2WI：TR 2750 ms、TE 77.59 ms(3.0T)或TR 6000 ms、TE 85.01 ms(1.5T)，层厚6 mm，矩阵296×296(3.0T)或288×224(1.5T)。增强扫描采用对比剂钆喷酸葡胺，剂量0.2 mL/kg，注射流率2 mL/s。

观察分析的主要影像特征：病灶位置，病灶边界(清楚、不清楚)，有无囊变，主胰管是否扩张(管径>3.0 mm)，胰周血管或脏器有无侵犯，是否发生肝转移，病灶的信号特点(与正常胰腺实质的信号比较，呈现低、中或高信号)，强化是否均匀，动脉期、门脉期和平衡期图像上病灶的强化方式(与正常胰腺实质信号相比，表现为低强化、等强化或高强化)。

使用SPSS 20.0软件进行统计分析。无序计数资料以频数和百分比表示，采用Fisher′s精确概率法进行分析；等级资料以频数和百分比表示，采用Kruskal-Wallis秩和检验进行统计分析；计量资料以均值±标准差的形式表示，采用方差分析或秩和检验；分析各征象的诊断效能，相关指标包括敏感度、特异度、阳性预测值(positive predictive value，PPV)及阴性预测值(negative predictive value，NPV)。

结 果

三组患者的基本临床资料及统计分析结果见表1。三组间患者的性别构成及年龄的差异均无统计学意义(P>0.05)。对患者的首发临床症状进行分析，将首发症状分为无症状、低血糖症状(包括头晕、乏力和意识障碍等)、腹痛、高血压、血糖升高和其它症状(如黄疸)，发现低血糖症状在G1组中出现的比例最高(53%)，而无临床症状更倾向于在G2组(63%)和G3组(71%)中出现，三组之间患者首发临床症状构成的差异具有统计学意义(P=0.001)。根据肿瘤有无功能性进行分类，99例中有功能者47例(47%)，包括胰岛素瘤37例(79%)、多发性内分泌腺瘤病1型4例、异位ACTH 3例、胰高血糖素瘤2例和VHL 1例；PNET的病理分级越高，无功能性肿瘤的组内占比越高，三组之间功能性肿瘤的构成比的差异具有统计学意义(P=0.01)。PNENs多位于胰腺的体尾部，其次为头颈部，少数病灶累及多个部位，三组之间病灶位置的差异无统计学意义(P=0.132)。

表1 3组患者基本情况的比较

表2 三组中病灶的基本特征及比较

注：括号内为百分比(%)。

三组中肿瘤的基本MRI表现及比较见表2～3。100%的G1 PNENs和87%的G2 PNENs的边界显示清晰，而只有28%的G3 PNENs的边界清晰，三组间此征象出现率的差异具有统计学意义(P<0.001)，两两比较差异亦具有统计学意义。随着病理分级的增高，发生囊变的PNENs的占比增大(17%、50%和72%)，三组间的差异具有统计学意义(P<0.001)，但G2和G3组之间的差异无统计学意义(P=0.422)。与G3组(86%)比较，G2(24%)和G1组(0)中周围血管或脏器侵犯的出现率较低，三组间的差异有统计学意义(P<0.001)。三组间近端胰管扩张和肝转移的出现率的差异均具有统计学意义(P<0.001)，2个征象在G3组中更为常见；在G1组和G2组之间胰管扩张征象出现率的差异无统计学意义(P>0.05)，在G2组和G3组之间胰管扩张及肝转移征象出现率的差异均无统计学意义(P>0.05)。

三组肿瘤的信号特点、强化表现及统计分析结果见表3～4。G3组中全部病灶、G1和G2组中大部分病灶在压脂T1WI和T2WI上表现出一致的信号特征，分别呈低信号和高信号；对三组肿瘤在T1WI和T2WI上的信号特点进行比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。在强化特征上，G1和G2组中肿瘤在动脉期、门脉期及延迟期以高强化为主，G3组中肿瘤以低强化为主，三组间肿瘤强化特点间的差异具有统计学意义(P<0.05)。

表3 病灶主要征象组间两两比较的P值

注：以P<0.017为差异具有统计学意义。

a) T2WI； b) T1WI； c) 动脉期； d) 门脉期； e) 延迟期。

图1 男，16岁，头晕、乏力2年，病理诊断为胰岛素瘤(G1 PNEN)。MRI显示病灶为实性(箭)，位于胰头部，边界清晰，直径为1.4cm，无囊变，周围血管或脏器无受侵，胰管未见扩张；T2WI上呈高信号，T1WI上呈低信号，增强动脉期、门脉期和延迟期均呈持续性高强化。

表4 三组中病灶的信号特征及比较 (个)

注：括号内为百分比；#动脉期和门静脉期。

本研究中进一步按病灶在动脉期及门脉期的强化特点进行分型，共分为5型：高-高、高-等低、等-等高、低-等高和低-低型，发现G1和G2组中以高-高型为主(分别占60%和67%)，而G3组中主要表现为低-低型(83%)，三组之间强化方式的差异有统计学意义(P=0.002)。进一步两两比较，G1和G2组间肿瘤在不同期相的强化特点及动-静脉期的强化方式上的差异无统计学意义(P>0.05)。此外，本组结果显示，级别越高，病灶越倾向于不均匀强化(P=0.001)。

不同MRI表现对预测PNENs分级的诊断效能见表5～6。不同MRI征象鉴别G3与G1～G2的敏感度均值为43.1%～85.7%，特异度均值为71.1%～95.8%。周围血管/脏器侵犯及低-低型强化方式的敏感度及特异度均较高，分别为85.7%、91.9%和82.9%、95.5%。并且，不同MRI征象鉴别G3与G1～G2的阴性预测值均很高(均值为92.0%～99.8%)。不同MRI征象鉴别G1与G2～G3的敏感度及特异度为58.9%～100.0%，特异度为18.4%～53.1%。边界清楚、无周围脏器/血管侵犯、无胰管扩张及无肝转移均具有较高的敏感度(90%以上)，但特异度最高只有33.0%。而强化特征及强化方式的敏感度及特异度均较低。

进一步把有诊断意义的MRI征象组合在一起作为诊断标准时，诊断敏感度和特异度见表7～8。符合边界不清楚、胰周血管/脏器侵犯、肝转移、低-低型强化方式这5个征象中的任意两个及以上特征时，诊断敏感度及特异度分别达100%和87%。不同MRI征象组合鉴别G1与G2～G3敏感度及特异度有所不同，符合边界清楚、直径≤2cm、无胰周血管/脏器侵犯、无肝转移及高-高型强化方式这5个征象中的任意4个或以上时，诊断具有相对较高的敏感度(91%)及特异度(49%)。

讨 论

PNENs的病理分级与其生物学行为、患者的预后及治疗方式的选择密切相关。既往已有研究表明MDCT及PET-CT有助于PNENs的术前分级[28-30]，亦有少数研究以MRI为基础，对PNENs的分级进行术前预测和评估[23-26]，然而，由于样本量偏小或者研究方向的选择等问题，这些研究中多将G1与G2组、或者G2与G3组合并，从统计的角度来看，这种分组数据的合并会带来信息的掩盖，从而影响结论的准确性。故本研究在较大样本量的基础上，探讨PNENs的常规MRI表现与病理分级的关系。总的来说，本组研究结果显示，不同级别的PNENs影像学表现有一定差异。边界不清、囊变、低强化、胰周血管或脏器侵犯及肝转移在高级别PNENs中更常见，这可能与PNENs的病理分级是基于核分裂数及Ki67指数有关，因为这两者与病灶增生及恶性程度有关[25]。G1和G2 PNENs在增强扫描不同期相的强化特点及整体强化方式上表现出高度的一致性。

表5 不同MRI征象鉴别G3与G1～G2 的诊断效能

注：括号内为95%可信区间。

表6 不同MRI征象鉴别G1与G2～G3的诊断效能

注：括号内为95%可信区间。

a) T2WI； b) T1WI； c) 增强扫描动脉期； d) 增强扫描门脉期； e) 增强扫描延迟期。

图2 女，25岁，无明显临床症状，病理诊断为PNEN G2。MRI显示病灶(箭)位于胰头颈部，中央囊变，边界清楚，直径为4.0cm，胰头受压，无血管或脏器侵犯，胰管未扩张；T2WI上呈高信号，T1WI上呈低信号，增强动脉期、门脉期和延迟期表现为持续性不均匀高强化。

表7 MRI征象组合鉴别G3与G1～G2的诊断效能

注：MRI征象包括边界不清楚、直径≥3cm、胰周血管/脏器侵犯、肝转移和动-静脉期呈低-低型强化方式。

表8 MRI征象组合鉴别G1与G2～G3的诊断效能

注：MRI征象包括边界清楚、直径≤2cm、无胰周血管/脏器侵犯、无肝转移及动-静脉期呈高-高型强化方式。

性不均匀低强化。a) T2WI； b) T1WI； c) 动脉期； d) 门脉期； e) 延迟期。

图3 男，51岁，无明显临床症状，病理诊断为PNEN G3。MRI显示病灶(箭)位于胰尾部，边界不清，内部可见囊变区，周围血管或脏器未见明显受侵；T2WI上呈不均匀稍高高信号，T1WI上呈稍低信号，增强动脉期、门脉期和延迟期呈持续

本研究结果显示，不同病理分级PNENs患者的年龄和性别的差异无统计学意义，这与Lotfalizadeh等[27]的研究结果一致。此外，本研究中胰岛素瘤在有功能性PNENs中的出现率最高，约占83%，这与Okabayashi等[31]的研究结果基本一致。大量研究结果显示，无功能者PNENs的发病率要明显高于有功能者，占比达60%～80%[32]。本研究中无功能PNENs患者占52%，与文献报道基本一致。

本组研究中，在鉴别G3与G1～G2 PNENs时，边界不清、周围血管/脏器侵犯和低-低型强化方式这3个征象的诊断敏感度(71%～86%)和特异度(71%～95%)较高，尽管胰管扩张和肝转移这2个征象的诊断敏感度较低，但特异度均达到90%以上，并且所有征象的阴性预测值均高于90%。进一步将边界不清、直径≥3cm、胰周血管或脏器侵犯、肝转移和增强动静脉期呈低-低型强化方式这5个征象进行不同的组合来鉴别G3与G1～G2 PNENs，结果显示随着组合征象数量的增加，诊断敏感度逐渐降低，而特异度逐渐增高(75%～99%)。这说明当出现病灶边界不清、胰管扩张、周围血管或脏器侵犯和肝转移时，肿瘤的分级为G3的可能性较大，这与既往的许多研究结果基本一致[5,23,25]。在鉴别G1与G2～G3时，边界清晰、无囊变、周围血管或脏器无明显受侵、无胰管扩张和无转移这5个征象的诊断敏感度(83%～100%)和阳性预测值(64%～73%)较高，但特异度较低(18%～53%)。进一步将直径≤2cm、无胰周血管/脏器侵犯、无肝转移及增强动静脉期图像上呈高-高型强化方式这5个征象进行不同的组合来鉴别G1与G2～G3时，特异度均较低(5%～78%)，说明上述5个征象对鉴别G1与G2～G3的诊断效能较低，这一方面可能是由于G1和G2 PNENs在这些征象上有所重叠，一方面也可能因为本研究中G3 PNENs的例数较少。有研究结果显示胰管扩张在不同分级PNENs间的差异无统计学意义[24,27]，但这一结果与本研究结果并不一致，本组研究中发现胰管扩张征象在G1与G3组间的差异有统计学意义，笔者分析认为，造成上述结论不一致的原因可能是上述研究中G3组的病灶数量太少(3个)，也或者因为本研究中G1组中病灶多位于胰腺体尾部，而G3组中病灶多位于胰腺的头颈部。肝脏为PNENs最常发生远处转移的部位[33]，本研究中所有发生远处转移者转移灶均位于肝脏。

肿瘤血供丰富一直是PNENs的重要特征。既往有研究发现病灶在CT上的强化方式与肿瘤的血管密度有关，动脉期低强化多见于高级别PNENs中，肿瘤细胞的分化较差，患者的总生存时间较短[30,34,35]。本研究中，大部分G1和G2 PNENs在增强扫描动脉期、门脉期及延迟期图像上表现为显著强化，两组间此征象出现率的差异无统计学意义，而大部分G3 PNENs在三期增强扫描图像上呈低强化或中等强化，G3与G1～G2组间肿瘤强化特征的差异具有统计学意义，而G1与G2～G3组间此征象出现率的差异统计学意义。上述结果一方面表明G1与G2 PNENs的强化方式相似，另一方面表明肿瘤在不同期相增强图像上的强化特点有助于高级别PNENs的鉴别，这与既往的研究结果相符[5,24,36]。另外，有研究表明在鉴别G3与G1～G2 PNENs时，以门脉期强化比(门脉期病灶CT值与正常胰腺实质CT值的比值)低于1.1为阈值，可获得较高的鉴别诊断敏感度、特异度及优势比(分别为92.3%、80.5%和49.6)[5]。本研究中，动脉期及门脉期的强化特征鉴别G3与G1～G2 PNENs的敏感度及特异度分别为83%和70%；以动脉期联合门脉期的强化方式进行分型，低-低型强化方式的鉴别诊断敏感度及特异度(分别为83%和96%)最高，进一步验证了动脉期及门脉期低强化是鉴别G3与G1～G2 PNENs的重要特征。

本研究亦存在一些不足：第一，本研究属于回顾性研究，仅纳入了已行MRI检查及手术切除的患者，可能存在一定的病例选择偏倚；第二，由于G3 PNENs的发病率很低，本研究中G3组的样本量仍相对较少，因此难以进行有效的多因素回归分析。

综上所述，不同级别的PNENs的MRI表现有一定差异。病灶边界不清、囊变、胰周血管或脏器侵犯、肝转移及增强扫描呈低强化等征象有助于高级别PNENs的诊断。