他克莫司联合甲基强的松龙冲击治疗狼疮性肾炎的临床研究

杨金玲

（焦作市第二人民医院 风湿免疫科，河南 焦作 454000）

随着系统性红斑狼疮的进展，临床上发现有70%左右的患者会累及肾脏，出现狼疮性肾炎，导致免疫异常和肾功能恶化，是系统性红斑狼疮患者死亡的主要原因[1]。目前大多治疗狼疮性肾炎的方法是糖皮质激素联合环磷酰胺，但其出现不良反应较多[2]。他克莫司是一种新的免疫抑制剂，免疫抑制作用强，用于多种自身免疫性疾病的治疗[3-4]。本研究通过观察他克莫司胶囊联合甲基强的松龙冲击治疗对狼疮性肾炎实验室血清学指标的影响以及疗效和安全性进行评价，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集本院风湿免疫科2015年10月‐2017年9月住院的确诊为狼疮性肾炎[5]患者88例。排除：①肝炎相关性肾病及糖尿病肾病等其他继发性肾病或原发性肾小球疾病；②妊娠或哺乳期女性；③合并重症感染、肿瘤、严重肝病及传染性疾病者；④治疗期间应用其他免疫抑制剂者。并经过本院伦理委员会批准。随机分为对照组（n =44）和观察组（n =44），对照组，年龄40～55岁，平均（48.2±3.6）岁；男12人，女32人；系统性红斑狼疮病史7～14年；观察组，年龄40～55岁，平均（48.4±3.5）岁；男10人，女34人；系统性红斑狼疮病史7～14年，两组患者一般资料各指标之间的比较差异无统计学意义（均P ＞0.05），具有可比性。所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

所有入选患者于次日清晨空腹抽静脉血5 ml，检测免疫学指标，包括红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate, ESR）、抗核抗体（antinuclear antibody, ANA）阳性率、抗双链DNA阳性率、血清补体C3、血清补体C4水平和血清肌酐（serum creatinine, Scr），血白蛋白（albumin, ALB），并留取24 h尿，检测24 h尿微量白蛋白（24-hour urine microalbumin, MAL）。观察两组患者治疗后的疗效和不良反应，并在治疗后复查上述实验室指标。

1.3 治疗方法

两组患者均给予甲基强的松龙冲击治疗，每日500 mg甲基强的松龙静脉滴注，持续冲击3 d后，按照每日0.6～0.8 mg/kg标准给予醋酸泼尼松片口服，持续4周后逐步减量，每周减5 mg，对照组同时联合口服环磷酰胺片（天津金世制药有限公司），1 mg/kg，2次/d；观察组患者则联合他克莫司胶囊（浙江弘盛药业有限公司），0.1 mg/ kg，2次/d。两组疗程均为1个月。同时监测他克莫司的血药浓度，如果浓度＞15 μg/L应酌情减量。

1.4 疗效评价

根据实验室结果判定疗效，包括完全缓解：治疗后 MAL＜400 mg，ALB＞35 g/L，Scr正常，临床症状消失；部分缓解：治疗后MAL下降超过治疗前的50%，ALB为30～35 g/L，且Scr改善；无效：治疗后MAL下降低于治疗前的50%，或Scr升高超过治疗前的50%。有效率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%。

1.5 统计学方法

用SPSS 20.0统计软件处理。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，应用独立样本t检验比较两组患者治疗前和治疗后的差异，应用配对t检验比较每一组治疗前后的差异；计数资料以例（%）表示，计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组实验室指标比较

两组患者在治疗前ESR、ANA阳性率、抗双链DNA阳性率、血清补体C3、血清补体C4水平和Scr、ALB及MAL之间比较差异无统计学意义（均P ＞0.05）；治疗后两组的ESR、ANA阳性率、抗双链DNA阳性率、Scr及MAL较治疗前均下降（均P＜0.05），且治疗后两组血清补体C3、血清补体C4水平和ALB水平较治疗前均上升（均P＜0.05）；观察组治疗后上述各指标均优于对照组（均P＜0.05）。见表1。

表1 两组实验室指标比较 （±s）

表1 两组实验室指标比较 （±s）

注：1）与对照组治疗后比较：P＜0.05；2）与治疗前比较，P＜0.05。

组别 例数 ANA阳性 例(%) 抗双链DNA阳性 例(%) C3/(g/L) C4/(g/L)对照组 44治疗前 32(72.7) 32(72.7) 0.56±0.12 0.16±0.04治疗后 27(61.4)2） 18(40.9)2） 0.97±0.172） 0.41±0.082）观察组 44治疗前 33(75.0) 24(54.5) 0.54±0.13 0.17±0.05治疗后 17(38.6)1）2） 11(25.0)1）2） 1.28±0.221）2） 0.81±0.071）2）组别 例数 ESR/(mm/h) Scr/(μmol/L) ALB/(g/L) MAL/(mg/24 h)对照组 44治疗前 55.84±8.37 91.64±17.10 26.53±6.32 923.59±329.92治疗后 32.12±5.372） 63.05±13.882） 32.67±5.022） 663.73±264.982）观察组 44治疗前 54.94±8.68 92.09±17.52 26.81±6.23 937.09±307.13治疗后 22.12±5.291）2） 54.5±16.291）2） 38.37±4.231）2） 422.86±251.211）2）

2.2 两组临床疗效比较

观察组患者治疗有效率为90.9%，明显高于对照组的72.7%，差异具有统计学意义（χ2=4.889，P =0.027）。见表2。

表2 两组临床疗效比较 例（%）

2.3 两组不良反应比较

观察组共出现15人次的不良反应，对照组共出现43人次。观察组患者不良反应包括感染和白细胞下降的发生率低于对照组（χ2=3.938，P =0.047；χ2=5.091，P =0.024）。见表 3。

表3 两组不良反应比较 例（%）

3 讨论

狼疮性肾炎是导致系统性红斑狼疮患者死亡的主要原因之一，临床上常常应用激素冲击、免疫抑制等延缓病情进展和复发，避免肾脏的进一步损伤，从而有效改善患者的生活质量，提高生存率[6]。甲基强的松龙冲击治疗可抑制炎症细胞聚集和趋化，抑制炎性因子产生，降低免疫球蛋白和细胞表面的受体结合能力，激活机体补体系统并起到负向调节的作用，但对于特殊分型的狼疮性肾炎，在糖皮质激素治疗的同时，还需采用免疫抑制剂治疗[7-8]。在免疫抑制剂中，首选环磷酰胺，它是细胞周期非特异性烷化剂，在整个细胞周期中均有作用，抑制淋巴细胞增殖和对抗原刺激的反应，常和糖皮质激素联合应用。但其副作用，如胃肠道反应等，在部分患者中可能无法耐受，也常因感染、骨髓抑制（白细胞减少等）、肝损而停用；且对于有生育需求的患者禁止使用。目前，联合使用免疫抑制效应多靶点治疗，成为狼疮性肾炎治疗的新趋势。他克莫司是T淋巴细胞活化抑制剂的一种，其抑制或阻断磷脂酶-钙调神经磷脂酶的活性，抑制白介素-2、白介素-4及肿瘤坏死因子的表达，阻止肥大细胞和嗜碱性细胞释放组胺，从而抑制T淋巴细胞的增殖，还能阻止已聚集的淋巴细胞对炎症细胞的吸引，影响B淋巴细胞的生成和形成抗体[9-10]。本研究发现，两组患者在治疗前ESR、ANA阳性率、抗双链DNA阳性率、血清补体C3、血清补体C4水平和Scr、ALB及MAL之间比较差异无统计学意义（均P ＞0.05），治疗后两组ESR、ANA阳性率、抗双链DNA阳性率、Scr及MAL较治疗前均下降（均P＜0.05），且治疗后两组血清补体C3、血清补体C4水平和ALB水平较治疗前均上升（均P＜0.05）；观察组治疗后上述各指标均优于对照组（均P＜0.05）。药物安全性是狼疮性肾炎临床医生治疗上考虑的重要内容之一，选取副反应低的治疗方法有助于患者坚持治疗方案，改善生存质量。本研究发现，观察组共出现15人次不良反应，对照组共出现43人次。观察组患者不良反应包括感染和白细胞下降的发生率低于对照组（χ2=3.938，P =0.047；χ2=5.091，P =0.024），且观察组患者具体在感染、骨髓抑制（白细胞减少）及肝损方面发生的副作用均低于对照组（均P＜0.05）。

综上所述，他克莫司联合甲基强的松龙冲击治疗狼疮性肾炎能够改善狼疮性肾炎患者的免疫异常和肾功能，疗效显著，安全性高，值得临床推广应用。