遗传性脑海绵状血管瘤1例报道并文献复习

蒋云，任汝楠，龚涛，盛爱珍

(1北京医院神经内科，2国家老年医学中心，北京 100730；3聊城市人民医院神经内科，聊城 252000)

1 临床资料

患者男性，60岁，主因“头晕20余天”收入北京医院神经内科。患者20余天前出现持续性头晕，左侧卧位时头晕加重，伴恶心、呕吐，胃纳差，近20 d体质量减轻6 kg。无耳鸣和听力改变，无视物旋转及视物成双，无肢体麻木、无力。既往病史：2年前诊断反流性食管炎，否认高血压、糖尿病和脑血管病病史。家族史：父母曾有脑血管病病史，已故；大哥已故，死因不详；二哥40多岁时曾患脑血管病(具体不详)。

入院查体血压152/114 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清，精神差。强迫右侧卧位。言语流利，高级皮层功能检查正常。内科系统查体未见异常。颅神经检查未见异常，未见眼震和复视。四肢肌力、肌张力和腱反射正常。双手指鼻和双侧跟膝胫试验正常。痛觉、关节位置和运动觉正常。脑膜刺激征阴性。病理征：左侧可疑阳性，右侧阴性。

辅助检查血生化：钾3.0 mmol/L，钠133.3 mmol/L，氯95.1 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇3.13 mmol/L，肝功、肾功、血糖、肌酸激酶未见异常。血常规、凝血相正常。头颅CT：左侧桥臂及右侧额叶小圆形出血灶(图1)。头颅MRI：T1加权像(T1weighted image，T1WI)显示右侧额叶和左侧桥臂混杂信号影，左侧额叶和枕叶低信号影(图2A和B)；上述病灶T2WI均呈中心混杂信号，周围低信号环(图2C和D)；梯度回波(gradient echo，GRE)显示大量的微出血灶，广泛分布于双侧大脑半球、脑干和小脑，其中，位于右侧额叶、左侧枕叶和左侧桥臂的较大病灶中心呈混杂信号，桑葚样改变(图2E,F)。头磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)：双侧颈内动脉虹吸段管壁毛糙，多发管腔局限性轻度狭窄；双侧大脑中动脉走行略僵直，管壁毛糙。前庭功能检查：视动中枢检查结果正常，双侧水平半规管功能正常。Dix-Hallpike试验可疑阳性。

入院初步诊断(1)多发性脑出血(左侧桥臂，右侧额叶)；(2)海绵状血管瘤？

诊疗过程入院后给予监测血压，口服甲磺酸倍他司汀6 mg，3次/d，改善头晕，静脉营养、补液等对症支持治疗。取患者外周血送基因学检查 (北京精准基因科技有限责任公司)，基因诊断：患者位于7号染色体的KRIT1基因[遗传性海绵状血管瘤1(cerebral cavernous malformation 1，CCM1)的致病基因]外显子区域发现1处杂合突变点：c.1201_1204del(缺失突变)，导致氨基酸改变p.Q401fs(移码突变)。确诊：遗传性CCM1。患者拒绝亲属行基因学检查。治疗2周，患者头晕基本消失，可正常进食，血压恢复正常。

图1 脑部CT检查

2 讨 论

CCM由菲薄内皮细胞形成的大小不等的血管窦组成，部分内皮细胞间紧密连接消失，血管壁缺乏肌层和弹性纤维层。病灶内可见玻璃样变、血栓、不同阶段的出血和钙化，病灶周围胶质增生，病灶内部或周围有含铁血黄素沉积[1]。普通人群CCM发生率约为0.2%～0.5%[2]。CCM临床主要表现为出血、癫痫发作、局灶神经系统损害和头痛。脑出血是CCM的首要并发症[2]。本例患者脑CT显示，左侧桥臂和右侧额叶的小灶性出血，脑MRI GRE显示大小不等的多发性CCM，患者严重的头晕很可能与左侧桥臂的CCM出血有关。临床常用Zabramski分型(依据MRI的成像特征和病理改变)将CCM分为4型[3]。Ⅰ型：T1WI病灶中心高信号，T2WI等或高信号，周围低信号环，病灶处于亚急性出血期，周围含铁血黄素沉积和胶质增生。Ⅱ型：T1WI和T2WI病灶中心呈混杂信号，周围有低信号环，呈爆米花样或桑葚样外观，这是CCM最具特征性的改变，病灶反复出血和血栓形成。

图2 脑磁共振图像

A: T1WI shows lesions with mixed signals in left pendunculus cerebellum medius; B: mixed signals in right frontal lobe and lower density in left frontal and occipital lobes; C and D: center of all the lesions presents mix signals surrounded by lower signals on T2WI; E: GRE reveals a large amount of abnormal signals widely spread in bilateral temporal lobes, brain stem and cerebellums; F: multiple lesions in bilateral hemispheres.

WI: weighted image; GRE: gradient echo

Ⅲ型：T1WI和T2WI均呈等或低信号，T2周围低信号环，相当于慢性出血期。Ⅳ型：病变属于毛细血管扩张期，常规T1WI和T2WI序列难以显示，GRE显示点状低信号。在显示CCM敏感性方面，磁敏感成像GRE和磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging,SWI)>T2WI>T1WI。与T2WI相比，GRE显示的病灶范围更大，数目更多。CCM病灶出血的发生率与其病理和影像分型有关，Ⅰ和Ⅱ型CCM出血发生率明显高于Ⅲ和Ⅳ型。Nikoubashman等[3]报道，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型CCM病灶的出血比例分别为：29.8%，20.1%，3.4%和1.3%。Jeon等[4]报道，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型CCM病灶出血比例分别是27.6%，15.4%和5.4%。可见，CCM病灶再出血的风险明显增加。

CCM分为散发性和遗传性。一般而言，散发性CCM仅有1个CCM病灶，遗传性则呈多发病灶，且病灶随患者年龄增长而增多和增大，但也有遗传性CCM呈现单病灶的报道。遗传性CCM为常染色体不完全显性遗传病，部分突变基因携带者没有临床症状，甚至没有影像学改变。目前已经确定了3个CCM致病基因，分别位于7q(CCM1)、7p(CCM2)和3q(CCM3)。国外资料显示，CCM1、CCM2和CCM3所占比例分别为40%，20%和40%[5]。迄今，我国仅有数例遗传性CCM的报道，尚缺乏统计学资料，报道的主要是CCM1。致病基因CCM1位于染色体7q11.2-q22，编码KRIT1(KREV interaction trapped-1)蛋白，其在血管内皮细胞的生长发育过程中具有重要作用。CCM1基因的点突变(单碱基取代、碱基缺失、碱基插入)，导致错义及移码等形式的突变，形成不成熟的终止密码，导致CCM1蛋白编码基因提前终止，多肽链被截短，致使KRIT-1蛋白功能丧失[5]。本例患者存在CCM1基因杂合突变，c.1201_1204缺失突变，导致氨基酸改变p.Q401(移码突变)。

偶然发现的无症状的CCM应保守治疗，长期观察。CCM的颅内出血多为反复少量出血，功能恢复好，可以保守治疗。对于药物控制不佳的CCM癫痫患者，考虑显微外科手术或立体定向放射治疗[6]。对于引起神经功能障碍的出血病灶，是否需要手术治疗，目前仍有争议[7]。

总之，遗传性CCM为不完全外显的常染色体显性遗传病，脑MRI GRE和SWI可以敏感地显示多发的CCM病灶；遗传性CCM可能不出现临床和影像学的异常表现，只有通过基因检查才能除外。