干细胞标记物Musashi—1与子宫内膜异位症关系的研究进展

李跃飞 郑晶晶 于聪祥

摘 要：子宫内膜异位症是雌激素依赖的多因素疾病。干细胞是机体内具有自我更新及多向分化潜能的未分化细胞群，能无限增埴分裂。EMs确切发病机制尚不完全清楚。近年国内外研究发现，子宫内膜干细胞的异常增殖、分化将导致EMs的发生，因此提出EMs可能是一种干细胞疾病。Musashi-1是最新发现的肿瘤干细胞标志物之一，其在Wnt/β-catenin等信号转导通路中发挥着重要作用，与EMs的发生、发展密切相关。现就干细胞标志物Musashi-1与子宫内膜异位症发病关系进行综述。

关键词：子宫内膜异位症；干细胞；Musashi-1

中图分类号：R711.71 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.23.014

文章编号：1006-1959（2018）23-0048-03

Abstract：Endometriosis is a multifactorial disease of estrogen dependence，Stem cells are undifferentiated cells with self-renewal and multiple differentiation potentials within the body. It can multiply and divide indefinitely. The exact pathogenesis of EMs is not fully understood. In recent years， domestic and international studies have found that， abnormal proliferation and differentiation of endometrial stem cells will result in EMs， so it may be a stem cell disease. Musashi-1 is one of the most recently discovered tumor stem cell markers， which plays an important role in the signal transduction pathway of Wnt/β-catenin， which is closely related to the occurrence and development of EMs. The relationship between stem cell marker Musashi-1 and endometriosis is summarized as follows.

Key words：Endometriosis；Stem cells；Musashi-1

子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）是雌激素依赖的多因素疾病，指具有活性的子宫内膜组织（腺体和间质）出现在子宫腔被覆黏膜以外的身体其他部位所引起的疾病，育龄期妇女EMs发生率为10%～15%[1]。EMs是具有侵袭性的良性疾病，其病变广泛、形态多样，有浸润、转移及复发等恶性生物学行为，被形象地称为“良性癌”，可引起痛经、慢性盆腔痛、生育能力低下及月经失调等症状[2]，确切发病机制尚不完全清楚。近年研究发现，子宫内膜干细胞参与子宫内膜的生理性修复，且子宫内膜干细胞的异常增殖、分化将导致EMs的发生，并提出EMs可能是一种干细胞疾病[3]。本文就干细胞标志物Musashi-1与子宫内膜异位症发病关系综述如下。

1干细胞

干细胞（stem cell，SC）是机体内具有自我更新、无限增殖和多向分化潜能的未分化细胞群，能无限增埴分裂，亦可长期处于静止状态。按其来源和分化潜能不同分为胚胎干细胞（embryonic stem cell，ESC）、诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell，IPS）和成体干细胞（adult stem cell，ASCs） 。ASCs由ESCs分化而来，为定向未分化细胞，可分化为一种特定的细胞株，也可以分化为原先组织中不存在的细胞类型，广泛存在于多种组织，通过自我更新长期存在，甚至伴随生命的整个过程，是目前国内外的研究热点。

2干细胞与子宫内膜异位症

“经血逆流与种植学说”是EMs发病机制的经典学说，但无法解释育龄期妇女普遍存在经血逆流，而只有少数人发病的现象，更无法解释临床上行子宫切除术后的妇女仍有发病，甚至男性前列腺癌患者长期服用雌激素治疗后出现类似EMs的表现[4]。张继雯等[5]从EMs患者在位内膜中成功分离出具有强克隆形成能力的子宫内膜SC，经过冻存及传代培养具有干细胞无限增殖、自我更新、定向分化及异位病灶形成能力，佐证了SC参与子宫内膜异位症的形成[6]。Musashi-1是最新发现的肿瘤SC标志物之一，与EMs的发生、发展密切相关。

3 Musashi

3.1概述 2011年学者提出[7]，Musashi家族是一种进化保守的RNA结合蛋白（RNA-binding protein，RBP）-Drosophila蛋白的同源蛋白，Musashi蛋白表达于肠道、胃、乳腺等组织中，最早发现于果蝇，为果蝇感觉器官前体细胞不对称分裂所必须。人Musashi-1由362个氨基酸组成，N端含有2个保守的RRM结构域（RNA Recognize Domain）。研究发现Musashi-1在血液、消化、呼吸、泌尿等腫瘤中表达升高，在恶性肿瘤中表达的阳性率明显高于良性病变，而其来源的正常组织均呈阴性表达，Musashi-1可通过调节Wnt/-catenin、Hedgehog、Notch等多条信号转导通路影响肿瘤的发生发展，与肿瘤预后相关，可作为肿瘤干细胞的标记物[8，9]。

3.2 Musashi-1与胆总管腺癌 Musashi-1可能是胃肠道SC的标记物[10]，ALDH1A1是乳酸脱氢酶（aldehyde dehyrogemasel，ALDH）家族重要成员之一，是催化细胞内乙醛氧化为乙酸的细胞溶质酶，参与多种组织的分化与基因表达，也是正常SC和肿瘤SC生长分化的必需物质，可作为两者重要的生物学标记物之一[11]。黄江生研究发现[12]，胆总管腺癌Musashi-1和ALDH1表达的阳性率明显高于癌旁组织，且恶性程度越高二者的表达量越高，提示Musashi-1和（或）ALDH1可能与胆总管腺癌的发生发展及预后密切相关。Liu DC等[13]也提出Musashi-1与胆管癌病理分期、肿瘤大小及淋巴结转移密切相关。因此，推测Musashi-1可作为胆总管腺癌早期诊断及判断预后的重要指标。

3.3 Musashi-1与乳腺癌 SC对乳腺癌的复发和及转移与至关重要，SC是造成肿瘤转移、复发和产生耐药性的主要原因[14]。乳腺上皮细胞中，Musashi-1可通过增加生长因子PLFl水平以及对Wnt信号通路抑制因子DKK3的抑制，参与乳腺癌的发生及发展[15]。Jang GB等[16]研究发现，乳腺癌肿瘤SC中Wnt/β-catenin的表达水平高于实体肿瘤组织，Wnt/β-catenin小分子抑制剂CWP232228通过减弱IGF-I的活性，可抑制β-catenin调控的转录，而减少干细胞的数目。因此，推测Musashi-1可以作为乳腺癌疾病诊断及预后监测指标。

3.4 Musashi-1与子宫内膜癌 Musashi-1通过调节转录后的翻译过程以保持SC处于未分化的状态，其在维持SC状态和肿瘤发生方面起到重要作用。丁文婧等[17]发现，Musashi-1在子宫内膜癌组织中呈高表达，而且分期越高、分化越低的子宫内膜腺癌中Musashi-1阳性表达率越高。Gotte M等[18]证实，子宫内膜癌细胞中存在着Musashi-1高表达且具有SC特性的细胞亚群，Musashi-1通过SC相关因子Notch-1、Hes-1及P21（WAF1/CIP1）来调控子宫内膜癌细胞的周期及凋亡。由此说明，SC参与子宫内膜癌的发生、发展，并与其预后密切相关。

4 Musashi-1与子宫内膜异位症

Deane JA等[19]提出由SC表达的端粒酶逆转录酶（telmerase reverse transerintase，TERT）可使细胞多次分裂，避免因端粒丢失导致细胞衰老，可作为子宫内膜SC标志物，Musashi-1的表达模式与TERT在表达部位、数量及月经周期等方面呈一致性。这表明Musashi-1阳性细胞具有高增殖潜能的SC特性。Yu CX等[20]通过研究EMs患者月经第1天脱落及未脱落子宫内膜Musashi-1和β-catenin的表达水平，并观察其月经第1天及第5天子宫内膜超微结构变化，发现Musashi-1及β-catenin在实验组脱落内膜、未脱落内膜的相对表达量均高于对照组脱落内膜和未脱落内膜，差异有统计学意义。而且实验组脱落内膜及未脱落内膜中Musashi-1和β-catenin的相对表达量呈正相关，而对照组中二者无相关性。与对照组各组子宫内膜超微结构相比，EMs患者月经第1天未脱落内膜腺上皮分泌细胞形态大小不一，排列紊乱，细胞浆内线粒体、核糖体等细胞器丰富，核异型明显，见大量胶原原纤维；月经第1天脱落内膜胞浆内粗面内质网发达，线粒体等细胞器丰富；月经第5天在位内膜分泌细胞的纤毛和微绒毛异常增多、变长；胞质内线粒体、粗面内质网等细胞器异常丰富，常见核异型。因此提出干细胞因子Musashi-1可能通过激活Wnt信号转导通路，参与子宫内膜异位病灶的形成；而且EMs超微结构的改变导致其功能变化，以致其具有“干性”的子宫内膜在“异域”局部微环境作用下形成异位病灶。目前在子宫内膜、羊水及胎盘等组织中均已发现间充质干细胞[21]，这表明子宫内膜是多潜能SC来源之一。Musashi-1可能通过激活Wnt/β-catenin信号转导通路，导致细胞器超微结构及数量的改变，使EMs患者脱落、未脱落子宫内膜腺上皮细胞抑制了细胞复制性衰老，使其具有较强的增殖、分裂活性，是子宫内膜异位囊肿形成的基础[22]。

国内外学者从分子生物学水平及细胞超微结构改变的研究，提出干细胞因子Musashi-1可能通过激活Wnt信号转导通路，参与子宫内膜异位病灶的形成；并通过改变细胞器超微结构及数量，使EMs患者脱落、未脱落子宫内膜腺上皮细胞抑制了细胞复制性衰老，使其具有较强的增殖、分裂活性，以致其具有“干性”的子宫内膜在“异域”局部微环境作用下形成异位病灶[2，20，22]。佐证了子宫内膜SC参与EMs的形成，但关于子宫内膜SC起源及SC微环境是如何通过信号途径调节其分化为子宫内膜细胞的过程，在EMs形成过程中除了Musashi-1外，有哪些干细胞相关因子发挥作用还有待进一步研究。

综上所述，子宫内膜干细胞理论开始从源头探寻子宫内膜的正常生理及异位内膜的病理起因，这一崭新思路将对EMs病因、诊断及治疗产生深远的影响。

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收稿日期：2018-9-23；修回日期：2018-10-5

编辑/杨倩