降钙素基因相关肽在偏头痛治疗中的研究进展

王飞

[摘要]降钙素基因相关肽（CGRP）是一种具有强效扩血管作用的神经肽，与偏头痛的发作有着密切的联系，随着对CGRP在偏头痛发病机制中作用的研究，一系列针对CGRP的偏头痛治疗药物得到研发，主要包括CGRP受体拮抗剂以及CGRP单克隆抗体两大类药物。本文就CGRP在偏头痛治疗中的研究进展进行综述。

[关键词]降钙素基因相关肽；偏头痛；治疗

[中图分类号] R747.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）9（c）-0028-04

Research progress of calcitonin gene-related peptide in the treatment of migraine

WANG Fei

Department of Neurology， the First People′s Hospital of Huaihua City in Hu′nan Province， Huaihua 418000， China

[Abstract] Calcitonin gene-velatdecl peptide （CGRP） is a neuropeptide with potent vasodilator effect. It is closely related to the onset of migraine. With the study of the role of CGRP in the migraine′ mechanism， a series of CGRP′s drugs treating migraine have been developed， mainly including CGRP receptor antagonists and CGRP monoclonal antibody. This article reviews the progress of CGRP in the treatment of migraine.

[Key words] Calcitonin gene-related peptide； Migraine； Treatment

降鈣素基因相关肽（CGRP）是一种具有强效扩血管作用的神经肽。20世纪80年代，相关研究提示了CGRP存在于人的心脑血管管壁上，而且可介导颅内血管扩张[1]，之后有研究用免疫组化证明了脊髓腹侧及背根神经节的神经元胞体可以产生CGRP[2]。放射免疫学进一步证明了该分子主要集中在三叉神经系统中，此处约50%以上的神经元可产生CGRP。

1 CGRP

CGRP是由37个氨基酸组成的神经肽，与降钙素、胰岛淀粉样多肽、腺嘌呤2、肾上腺髓质素同属于降钙素家族，该家族中的所有肽具有共同的结构特征，即在N-末端由二硫键形成环状结构，该结构对受体的活化至关重要，并在C-末端有接受受体的苯丙氨酸残基[3-5]。CGRP广泛分布在中枢及周围神经系统，往往与其他神经肽共同定位于C型神经纤维中。CGRP是一种表征明确的多肽，有α和β两种亚型，分别由CALCA和CALCB两种基因编码，αCGRP广泛表达在中枢及周围神经系统中，βCGRP表达相对受限，但也存在于整个中枢神经系统、脉管系统及肠神经中，两种亚型的CGRP有着相似的效应（只相差三个氨基酸）但又不尽相同[1]，其中αCGRP是人们目前较热衷的研究对象。

2 CGRP受体

CGRP受体是一种特殊的G蛋白偶联受体，由三个亚基组成，分别是CLR、RAMP1和RCP，RAMP1具有跨膜功能，可调节CLR的转运以及识别配体的特异性，促进其与CGRP结合并激活Gαs而升高细胞内cAMP水平，提示RAMP1可能是受体结合的限速亚单位。目前人们认为CGRP的C-末端会先与CLR和RAMP1胞外的N-末端的袋状结构域结合，然后N-末端残基去结合它们胞内近膜端的结构域从而使受体活化，经典的CGRP受体拮抗剂的C-末端片段中含有8～37个残基，该结构与CGRP只能结合而无法活化受体[1，6]。CGRP受体还可以结合与CGRP结合的肾上腺髓质素和胰岛淀粉样多肽，结合肾上腺髓质素的受体由CLR和RAMP2或RAMP3形成，胰岛淀粉样多肽受体由RLP和RAMP1形成[7]。而后来在三叉神经系统中发现CGRP受体的存在，引起了人们对CGRP介导偏头痛发病机制的思考。

3 CGRP及CGRP受体与偏头痛病理生理的关系

CGRP原始的功能是维持血管内稳定，但在进化过程中，该功能已逐渐退化，现在其被公认为是在疼痛感觉传递中起重要作用的神经肽。如上所述，CGRP广泛表达于中枢和周围神经系统中，有调节其他神经递质功能的作用，在三叉神经节中，CGRP常与P物质、5-HT1B/D受体共表达，此处的卫星胶质细胞中含有功能性的CGRP 受体，随着三叉神经系统的激活，CGRP在三叉神经末梢被释放，引起血管舒张（水肿）、硬膜外肥大细胞脱颗粒以及触发卫星胶质细胞释放促炎性细胞因子，这一系列的共同作用可导致神经源性炎症，一种继发于感觉神经激活的无菌性炎症[8]。在周围的神经系统中，含有CGRP神经元支配的组织多数是疼痛感受器，其将疼痛信号通过初级传入神经传入到脊髓背角、三叉神经核或尾状核，再传入至脑干、杏仁核、下丘脑和丘脑核团[9-10]。在三叉神经节中，含有CGRP的神经元通过神经纤维投射到三叉神经尾核和C1/C2背角，然后这些二级神经元继续将疼痛信号由脑干传入丘脑[6]。CGRP和其受体也分布在中枢神经系统的其他区域，其中有些区域与疼痛相关，有些与疼痛无关（如小脑）。2009年的一项研究中，观察到在有光反应的偏头痛患者中普遍有小脑抑制丧失的现象。在转基因小鼠模型（nestin/hRAMP1）中发现通过脑室内注射CGRP可以明显加强畏光反应，而给予CGRP-RA olcegepant后可阻断畏光反应[11]。

4 CGRP与偏头痛有关的临床证据

在过去20年里，发现CGRP在偏头痛的发病机制中起着关键作用，首先，1990年的一项开拓性研究中报道，在偏头痛发作时，颈静脉外段血流中CGRP的含量会明显升高，然而，在一项对照研究中发现，在偏头痛发作过程中并未检测到颈静脉血流中CGRP的含量升高[12]。因此，尽管CGRP在偏头痛发作时可能会升高，但在循环血液中是否可以可靠地检测到目前仍是一个受到争议的话题。其次，对受试者通过静脉注射CGRP引起中度至重度的头痛符合实验中诱发偏头痛的标准，值得注意的是只有偏头痛患者才会出现偏头痛样的头痛，非偏头痛患者只有轻微的头痛，且持续时间短。提示偏头痛患者对CGRP的作用异常敏感，同时也为设计CGRP致敏小鼠模型提供了基本原理[13]。CGRP诱导的偏头痛可以被曲普坦类药物逆转。虽然前列腺素I2（PGI2）和垂体腺苷酸环化酶活化多肽（PACAP）也可以像CGRP一样诱导偏头痛发作，但是，CGRP依然被认为是诱导偏头痛的一种特殊的血管扩张剂。还有值得关注的是CGRP的选择性受体拮抗剂在偏头痛的治疗中是有效的，可以明显缓解疼痛和改善其相关的症状，这为CGRP作为治疗偏头痛的有效靶点提供了依据，但目前并不清楚这些药物具体作用的位点，且其并无很好的穿透血脑屏障的能力[14]，提示可以通过抑制外周血中CGRP的作用便可以治疗偏头痛，然而也有证据显示CGRP在足够数量时是可以透过血脑屏障在中枢发挥作用的。至于CGRP如何作用于中枢的机制确实值得进一步探究。

5 CGRP在偏头痛治疗中的应用

随着CGPD在偏头痛发病机制中的作用逐渐被了解，针对CGRP药物的研发也开展起来，直到2004年Boehringer Ingelheim公布CGRP受体拮抗剂治疗偏头痛在二期试验中取得了临床疗效的消息，CGRP正式打开了治疗偏头痛的大门。

5.1 CGRP受体拮抗剂

目前已有6种CGRP受体拮抗剂接受了临床试验，其中5种已有公开数据证明其在偏头痛的急性治疗中有临床疗效。

5.1.1 Olcegepant（BIBN4096BS） Olcegepant （BIBN40 96BS）是第一个CGRP受体拮抗剂。在一项Ⅱa期临床试验中，静脉注射剂量为2.5 mg时获得了最佳疗效，使66%的偏头痛患者头痛得到有效的缓解，而安慰剂组只有27%的缓解率，其在2 h内对畏光、恶心等症状的减轻情况也明显优于安慰剂组，疗效和起效时间与曲普坦类药物相当[15]，但该药物因不能口服而限制了它的进一步发展。

5.1.2 Telcagepant（MK-0974） Telcagepant（MK-0974）是第一个可以口服的CGRP受体拮抗剂，由默克公司在2007年推出。该拮抗剂在600 mg剂量组中对偏头痛的缓解率（2 h内）达68%，对照组曲普坦类为70%，安慰剂为46%。一项三期的随机临床试验（n=1380）进一步提示了Telcagepant（MK-0974）的疗效，在口服剂量更小（300 mg）时对偏头痛的缓解率（2 h內）明显高于安慰剂组，疗效与佐米曲普坦类（5 mg）类似[16]。遗憾的是由于发现Telcagepant（MK-0974）有严重的肝毒性而于2011年停产。

5.1.3 MK-3207 第三种CGRP受体拮抗剂为MK-3207，在一项剂量观察的研究中发现在100～200 mg的剂量范围内，随着剂量的加大，MK-3207对疼痛的缓解率明显高于安慰剂组[17]。另一项研究显示在MK-3207口服剂量为200 mg时有69%的患者偏头痛得到缓解，安慰剂组缓解率只有36%，同时发现MK-3207有良好的耐受性[17-18]。但和telcagepant一样，在Ⅰ、Ⅱ期试验中均发现MK-3207有明显的肝毒性而对其停止了进一步开发。

5.1.4 BI4370 第四种CGRP受体的拮抗剂是BI4370，Ⅱ期试验中发现在其400 mg口服剂量时疗效（2 h内）明显高于安慰剂组，与依他曲普坦疗效相似，具有良好的耐受性。由于缺少进一步的研究试验，该药物是否具有肝毒性目前尚无定论[9]。

5.1.5 BMS-927711 第五种CGRP拮抗剂是BMS-927711，由Bristol-Myers Squibb开发研制，在Ⅱ期的临床试验中疗效类似舒马曲普坦，明显优于安慰剂组，耐受性良好，无明显的不良事件，但长期数据尚不完善[13]。

5.1.6 MK-1602 最后一种CGRP受体拮抗剂是MK-1602，其已经通过了Ⅱ期临床试验，但具体的结果未见报道[20]。

5.2 CGRP单克隆抗体

作为对CGRP受体拮抗剂在偏头痛治疗领域的补充，单克隆抗体可谓是目前极具发展潜力的抗偏头痛药物，作为一种人类免疫球蛋白，其可以躲避宿主的免疫反应，不会引起肝毒性或其他不良反应，较口服药物拥有更好的特异性及更长的半衰期，并有良好的耐受性和安全性。

5.2.1 ALD403 ALD403是由Alder Biopharmaceuticals开发的一种人源型单克隆抗体，是治疗偏头痛的预防药物，由酵母产生而非哺乳动物细胞产生，据该公司介绍，ALD403的这一特点可以使其生产更快，具有巨大的经济优势。ALD403已经通过了Ⅰ期关于安全性和耐受性的试验，Ⅱ期试验也提示了其在频发性偏头痛（4～14次/d）中可明显减少发作频次，具有理想的预防效果[21-22]。Ⅲ期试验针对发作性偏头痛和慢性偏头痛的预防正在进行中。

5.2.2 LY2951742 LY2951742是由Aryeaus Therapeutics开发的，也是一种偏头痛的预防药物，Ⅰ期试验已经证明了其安全性，Ⅱ期试验中随机将发作性偏头痛患者（4～14 d/4周为基准期）进行分组，分别给予LY2951742和安慰剂150 mg/次，每2周1次，共持续12周，以第3个4周治疗期（9～12周）期间偏头痛的日数变化为终点疗效，将其与基准期作比较发现偏头痛日数的平均变化在LY2951742组和安慰剂组有明显不同（-4.2 d、-3.0 d，最小均方值为1.2，P=0.0030）[22]。Ⅲ期试验主要包括对发作性偏头痛的预防的EVOLVE-1、EVOLVE-2、NCT02614183、NCT02614196和针对慢性偏头痛预防的REGAIN试验，这些研究将全部以LY2951742的2个剂量组与安慰剂作比较，估计2018年可以完成。

5.2.3 AMG334 AMG334是由Amgen开发的一种完全型人源抗体，用于预防发作性和慢性偏头痛，与其他单抗不同的是该抗体的靶点不是CGRP受体，而是CGRP本身。该抗体已经通过了I期安全性和耐受性试验。Ⅱ期试验中将发作性偏头痛患者（4～14 d/4周为基准期）随机分为两组，分别皮下给予安慰剂和三种不同剂量的AMG334（7/14/70 mg），每4周1次，持续12周，以第3个4周治疗期（9～12周）期间偏头痛的日数变化为终点疗效，AMG334的70 mg剂量组与安慰剂组结果有明显差异（-3.4 d、-2.3 d，P=0.021）[23]。2016年9月，Amgen和Novartis宣布了ARISE（一项跨国界、多中心的Ⅲ期随机对照试验）的研究结果，通过将577名发作性偏头痛患者（4～14 d/4周为基准期）随机分为两组，分别皮下给予安慰剂和AMG334 70 mg，每4周1次，持续3个月，以第12周时患者偏头痛的日数变化为终点结局，结果显示在治疗组中受试者第12周时平均头痛天数减少了2.9 d，而安慰剂组为1.8 d。2016年11月进行的第二次STRIVE研究中，995名受试者（4～14 d/4周为基准期）随机分为三组，分别皮下给予安慰剂、AMG 70 mg、140 mg，每个月1次，持续6个月，以第6个月期间受试者偏头痛的日数变化为终点结局，结果AMG334的70 mg剂量组、140 mg剂量组及安慰剂组分别为-3.2 d/个月、-3.7 d/个月、-1.8 d/个月。其中报道最多的不良反应为鼻窦炎和上呼吸道感染[23-25]。

5.2.4 LBR-101 LBR-101也是一种完全型人源抗体，在I期试验中，所有的剂量组均有良好的耐受性。由于其半衰期为44～48 d，所以Ⅱ期试验中以每个月给予一次剂量来评价其疗效，但具体数据尚未公开[7]。

5.2.5 TEV-48125 TEV-48125是一种新的人源型抗体，在Ⅱb期对照试验中，两个剂量组（225 mg、675 mg）在预防频发性偏头痛中均有良好的安全性和耐受性，且可以有效减少患者每个月头痛的日数，具有理想的预防效果，Ⅲ期试验预计2018年9月可以完成[26]。

综上所述，无论是CGRP受体拮抗剂还是CGRP单克隆抗体，至少目前的试验结果是理想的，且无任何心血管等不良事件报道，特别是CGRP单抗比目前使用的偏头痛预防药物起效更快、效果更好，若CGRP受体拮抗剂和CGRP单克隆抗体可以分别成为偏头痛的急性发作治疗药物和长期预防药物，便可有效控制偏头痛的发作以及减少因频繁使用止痛药物而造成的头痛加重可能。

但对于CGRP单抗的长期使用是否会影响CGRP受体拮抗剂的疗效鲜有研究证明。其次，对于CGRP受体拮抗剂和单克隆抗体长期使用的不良反应缺少研究，畢竟对于偏头痛患者来说，服药时间基本是以年计算的，但上述研究时间最长不超过半年。另外，昂贵的价格对于长期服用的患者个人来讲在经济上是具有压力的。CGRP受体拮抗剂亦或CGRP单克隆抗体均无法（严格来讲是极少量）通过血脑屏障，因此具体作用的位点仍不明确，需要进一步探究，而针对CGRP药物的研究对于探索CGRP在偏头痛发病机制中的作用也提供了新的思路。

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（收稿日期：2018-04-02 本文編辑：闫 佩）