鳖甲煎丸治疗肝炎肝硬化的临床效果

李恒飞 鄢灯莹 徐建 陈琴

[摘要]目的 探討鳖甲煎丸治疗肝炎肝硬化的临床效果。方法 选取2013年2月～2017年2月湖北省中医院肝病科收治的86例肝炎肝硬化患者作为研究对象，按照就诊顺序将患者分为对照组（43例）与观察组（43例）。对照组采用常规西医方法治疗，主要使用恩替卡韦分散片，观察组采用联合方法治疗：恩替卡韦分散片+鳖甲煎丸。比较两组的HBV-DNA转阴情况，治疗前后的肝功能指标、肝纤维化情况。结果 观察组的第12周的HBV-DNA转阴率为44.19%，第24周为58.14%，第48周为93.02%，分别高于对照组的25.58%、32.56%、48.84%，差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗前的STB、ATL、ALB水平差异无统计学意义（P>0.05）；两组治疗后的STB、ATL水平均低于治疗前，ALB水平均高于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组治疗后的STB、ALB水平高于对照组，ATL水平低于对照组（P<0.05）。两组治疗前的CL-Ⅳ、PCⅢ、LN、HA水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组的CL-Ⅳ、PCⅢ、LN、HA水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组治疗后的CL-Ⅳ、PCⅢ、LN、HA水平均均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 鳖甲煎丸治疗肝炎肝硬化能在一定程度上抑制HBV-DNA聚合酶，减少HBV复制量，缓解肝脏炎症和纤维化，降低癌变率、并发症发生率，临床效果满意，值得进一步推广应用。

[关键词]鳖甲煎丸；肝炎肝硬化；恩替卡韦；安全性

[中图分类号] R657.3+1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）9（c）-0016-04

Clinical effect of Carapacis Trionycis Bolus treating hepatitis cirrhosis

LI Heng-fei1 YAN Deng-ying2 XU Jian1 CHEN Qin1

1. Department of Hepatology， Hubei Provincial Traditional Chinese Medical Hospital， Wuhan 430074， China； 2. Graduate School， Hubei University of Traditional Chinese Medicine， Wuhan 430061， China

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Carapacis Trionycis Bolus treating hepatitis cirrhosis. Methods A total of 86 patients with hepatitis cirrhosis treated in Hubei Provincial Traditional Chinese Medical Hospital from February 2013 to February 2017 were selected as the study subjects， and they were divided into the the control group （n=43） and observation group （n=43） according to the order of medical treatment. The control group was treated by routine western medicine， mainly using Entecavir Dispersible Tablets， while the observation group was treated by combined method： Entecavir Dispersible Tablets + Carapacis Trionycis Bolus. HBV-DNA negative condition， liver function index and liver fibrosis before and after treatment were compared between the two groups. Results The negative rate of HBV-DNA was 44.19% in the 12th week， and it was 58.14% in the 24th week and 93.02% in the 48th week in the observation group， which was higher than that of the control group （25.58%， 32.56%， 48.84%） respectively， and the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the levels of STB， ATL and ALB before treatment between the two groups （P>0.05）， after treatment， the levels of STB and ATL were lower than those before treatment， and the levels of ALB were higher than those before treatment in the two groups， and the differences were statistically significant （P<0.05）， after treatment， the levels of STB and ALB in the observation group were higher than those in the control group， and the level of ATL was lower than that in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in the levels of CL-Ⅳ， PCⅢ， LN and HA before treatment between the two groups （P>0.05）. After treatment， the levels of CL-Ⅳ， PCⅢ， LN and HA in the two groups were significantly lower than those before treatment， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of CL-Ⅳ， PCIII， LN and HA in the observation group were lower than those in the control group after treatment， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion Carapacis Trionycis Bolus treating hepatitis cirrhosis can inhibit HBV-DNA polymerase to a certain extent， reduce HBV replication， alleviate liver inflammation and fibrosis， reduce the incidence of canceration and complications， clinical effect is satisfactory， and it is worthy of further promotion and application.

[Key words] Carapacis Trionycis Bolus； Hepatitis Cirrhosis； Entecavir； Safety

乙型肝炎为临床常见病，多发病。诸多文献证实，绝大部分慢性乙肝患者随着病情的迁延，会逐渐发展为肝硬化，最终形成肝癌，严重威胁患者的生命安全[1]。因此，寻找一种治疗乙型肝炎肝硬化的有效方式，有相当重要的现实意义。对于该疾病的患者，临床主要以抑制病毒复制、延缓疾病进展以及控制肝脏纤维化为治疗原则[2-3]。恩替卡伟是对抗乙型肝炎病毒（HBV）的临床常用药物，其被广泛应用于乙型肝炎肝硬化的治疗，且取得一定的效果。近年来，我国中医药事业取得了飞跃性进展，中医在治疗肝炎肝硬化方面也取得了一定的成就。有文献证实[4]，对于该疾病的患者，使用鳖甲煎丸进行治疗能够取得满意的效果。为了全面分析鳖甲煎丸治疗肝炎肝硬化的临床效果，结合实际情况，本研究选取我院收治的86例肝炎肝硬化患者为研究对象，探讨恩替卡韦联合鳖甲煎丸治疗肝炎肝硬化的临床效果。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2013年2月～2017年2月我院收治的86例肝炎肝硬化患者为研究对象，经临床诊断以及相关检查，所有患者确诊，符合卫计委颁布的关于慢性肝炎肝硬化的临床诊断标准。按照就诊顺序将患者分为观察组、对照组，每组43例。对照组男23例，女20例；年龄36～77岁，平均（52.36±1.25）岁；病程为2～16年，平均（8.26±1.25）年。观察组男24例，女19例；年龄38～78岁，平均（53.26±2.15）岁；病程为3～17年，平均（9.36±1.64）年。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。所有患者知情同意本研究并签署知情同意书。本研究已经我院医学伦理委员会审核批准，符合赫尔辛基宣言。

1.2方法

患者入院后，接受相关治疗。对照组使用恩替卡韦分散片（江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字H20100019）治疗，0.5 mg，1次/d，治疗48周。在此基础上，观察组使用鳖甲煎丸（武汉中联药业集团股份有限公司，国药准字Z20026082）治疗，1丸/次，3次/d，治疗48周。

1.3观察指标

①分析两组患者的HBV-DNA转阴情况；②比较两组患者治疗前后的肝功能指标变化情况，包含总胆红素（STB）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、白蛋白（ALB），分别使用STB、ALT、ALB试剂盒检验；③分析两组患者治疗前后的肝纤维化情况，包含Ⅳ型胶原（CL-Ⅳ）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、层粘连蛋白（LN）、透明质酸（HA），使用相对应试剂盒进行检验。

1.4统计学方法

采用统计学软件SPSS 21.0分析数据，计量资料以均數±标准差（x±s）表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者不同时间HBV-DNA转阴率的比较

观察组患者第12、24、48周的HBV-DNA转阴率均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2两组患者治疗前后肝功能指标的比较

两组患者治疗前的STB、ALT、ALB 水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者治疗后的STB、ALT水平均低于治疗前，ALB水平均高于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）；观察组患者治疗后的STB、ALB水平高于对照组，ALT水平低于对照组（P<0.05）（表2）。

2.3两组患者治疗前后肝纤维化指标的比较

两组患者治疗前的CL-Ⅳ、PCⅢ、LN、HA水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者的CL-IV、PCⅢ、LN、HA水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组患者治疗后的CL-IV、PCⅢ、LN、HA水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。

3讨论

乙型肝炎为临床常见病，多发病。在2015年出版的《慢性乙型肝炎防治指南》中明确提出[5]，乙型肝炎肝硬化的治疗目标为尽可能延长抑制HBV复制时间，减少肝细胞炎症坏死和纤维化程度，降低患者肝脏失代偿肝硬化和并发症的发生，改善、延长患者的生存时间[6]。由此可以看出，抗纤维化治疗为乙型肝炎肝硬化的重要治疗手段。有文献指出，对于该疾病患者使用扶正化瘀法能够全面抑制，其体外培养肝星形细胞活化，进而从3个方面实现抗纤维化：①降低Kupffer中的TGF-β1和PDGF旁分泌刺激度[7]；②降低TGF-β1/Smads信号和自分泌刺激；③全面调节FN/整合素信号途径和机制损伤造成的刺激。

恩替卡伟是临床治疗乙型肝炎肝硬化的首选药物，其为鸟嘌呤核苷类似物，对于乙肝病毒多聚酶有较强大的抑制作用[8]。在治疗乙型肝炎方面，具有起效快、抵御HBV效果强、耐药性低的特征，是抗病毒治疗的首选药物。有文献证实，乙型肝炎患者持续6个月血清HBV表面抗原为阳性，同时检测到病毒复制。该药物最早由Bristol-MyersSquibb公司研究和开发，主要用于治疗乙型肝炎，经体外实验证实，和其余种类核苷类似物相比，恩替卡伟的效果更好，人体临床实验以及动物模型实验也证实[9]，恩替卡韦有较强大的抑制肝炎病毒复制的效果，其能够降低血清病毒DNA水平作用，对于耐拉米夫定的突变病毒株依然有效，使用过程中未见显著的不良反应以及线粒体毒性。

从乙型肝炎肝硬化的病理学基础来看，纤维化形成为其主要发生机制。从中医的角度来讲，该疾病属于肝血瘀阻的范畴，此类患者病程长，难以治愈，久病耗气伤血，疾病的病理病机为气虚血瘀、邪毒未尽、气滞血郁。肝血瘀阻为引起慢性肝病肝硬化的主要原因，肝血瘀阻为发生肝纤维化的本质。当代医学研究证实，血瘀证贯穿于整个慢性肝病的病理过程，与肝纤维化过程存在相关性。活血化瘀药物具有治疗肝损害以及抗肝纤维化的作用。鳖甲煎丸是临床常用的抗纤维化药品，其主要成分为黄芪、莪术、党参、当归、紫河车、连翘、三七、赤芍、冬虫夏草、鳖甲，具有活血化瘀、软坚散结、养血柔肝、扶正祛邪、健脾益气的效果。

现代医学对鳖甲煎丸治疗肝炎肝硬化有诸多论述。有文献证实，血清PCⅢ水平能全面反映肝纤维化情况。其为诊断肝纤维化的重要指标[10]。同时该项指标也能够全面反映人体肝脏细胞炎症以及坏死情况。HA是体现慢性肝病肝纤维化程度的指标，血清LN在慢性活动性肝炎以及肝硬化时呈明显上升趋势，并能提示肝纤维化严重水平。Ⅳ-C合成量增加为肝纤维化的重要早期临床表现[11]。有学者在使用猪血清腹部注射引起大鼠肝纤维化的实验中提示[12-13]，使用鳖甲煎丸能明显降低PCⅢ，HA，LN，CL-Ⅳ水平。这也在一定程度上证实，鳖甲煎丸治疗肝纤维化具有显著效果，是治疗慢性肝病的理想药物。有学者研究鳖甲煎丸对免疫性纤维化模型大鼠肝组织胶原和相关细胞因子表达的影响，使用免疫性肝纤维化大鼠模型，经原位杂交法，测定肝脏组织内TGF-β1 mRNA，使用免疫组化法测定Ⅰ、Ⅲ型胶原和血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子，同时与秋水仙碱进行对照，结果显示，鳖甲煎丸可以显著减少Ⅰ、PCⅢ的形成，同时可抑制TGF-β1 mRNA、PDGF-BB、bFGF等细胞因子的表达。上述细胞因子的表达和I、PCⅢ表达成正相关，提示鳖甲煎丸能经减少TGF-β1、PDGF-BB、bFGF细胞因子的表达，减少HSC合成Ⅰ、Ⅲ型胶原等，继而起预防肝纤维化的效果。

使用复合因素创建肝纤维化小鼠模型，采用免疫组化法分析鳖甲煎丸对于发生肝纤维化大鼠肝组织、结缔组织生长因子（CTGF）表达的影响，结果显示，鳖甲煎丸能显著减少模型大鼠胶原纤维沉积，假小叶结构随之减少，同时能全面减少肝纤维化组织CTGF表达含量，和模型组相比，差异有统计学意义（P<0.01）[12]，提示鳖甲煎丸能全面治疗复合因素引起的大鼠肝纤维化，就作用机制来讲，可能为经过减少肝纤维化组织CTGF生成进而抑制TGF-β1促胶原合成效应，减少细胞外基质（ECM）的生成量，进而起延缓肝纤维化进程的作用。

分析鳖甲煎丸对免疫性肝纤维化大鼠TNF-α表达影响的实验可见，利用猪血清诱导免疫损伤性肝纤维化模型，采用免疫组化对模型大鼠肝组织内的TNF-α含量进行检测，结果显示，TNF-α在肝纤维化模型大鼠肝脏内表达量明显上升；鳖甲煎丸能进一步减少TNF-α的表达，积极抑制肝脏纤维化病理性改变，提示鳖甲煎丸能通过减少TNF-α表达阻断以及削弱其生物学效应，全面诱导HSC凋亡，调节ECM的生成以及降解，全面发挥抗肝纤维化的作用[14]。本研究中，治疗前，两组患者的CL-Ⅳ、PCⅢ、LN、HA比较，差异无统计学意义（P>0.05）；观察组患者治疗后的CL-Ⅳ、PCⅢ、LN、HA均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组患者治疗前的STB、ALT、ALB指标差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者治疗后的STB、ALT均低于治疗前，ALB均高于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组患者治疗后的STB、ALB高于对照组，ALT低于对照组（P<0.05）；观察组患者第12、24、48周的HBV-DNA转阴率均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），提示对于乙肝肝炎肝硬化者，以恩替卡韦为基础，加用鳖甲煎丸，能在一定程度上抑制HBV-DNA聚合酶，同时减少HBV的复制，缓解肝脏炎症和纤维化的发生，降低癌变率、并发症发生率，临床效果满意，值得进一步推广应用。

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（收稿日期：2018-05-30 本文编辑：许俊琴）