温阳利水法治疗慢性心力衰竭合并肠屏障功能障碍的临床观察

陈婷 王君 常征利 邵雪泉⋆

慢性心力衰竭（CHF）是大多器质性心脏病进展的最终结局，以多脏器受累为临床表现。有研究认为，胃肠道既是心力衰竭（简称心衰）过程中易损伤的靶器官，又是诱发心衰进展的始动器官［1］。CHF时，胃肠道呈低灌注状态，肠黏膜缺血缺氧，机械屏障及免疫屏障受到破坏从而引起肠屏障功能障碍（IBD），出现纳差，恶心，腹胀等临床症状。肠道是人体内最大的“内毒素库”，当肠功能屏障受到破坏时可引起肠道细茵移位和肠源性内毒素血症，内毒素激活炎性介质的释放，进一步引起心肌细胞损害，从而形成恶性循环，加重心衰。作者应用苓桂术甘汤合真武汤化裁治疗心衰合并肠功能障碍患者疗效显著，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2016年5月至2017年12月本院符合心脾肾阳虚证CHF合并IBD患者60例。CHF诊断标准［2］参照《2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure》。IBD 诊断标准参照2006《肠屏障功能障碍临床诊治建议》［3］。中医诊断标准参照2002版《中药新药临床研究指导原则（试行）》［4］。随机分为2组，各30例。观察组男18例，女12例；年龄43～73岁，平均年龄（58.61±5.28）岁。病程2～6年，平均病程（3.53±1.5）年。其中冠心病15例、高血压性心脏病10例、心肌病5例。心功能Ⅱ级14例、Ⅲ级16例。对照组男14例，女16例；年龄40～75岁，平均年龄（56.33±6.51）岁。病程2～7年，平均病程（3.37±1.4）年。其中冠心病17例、高血压性心脏病8例、心肌病5例。心功能Ⅱ级13例、Ⅲ级17例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）符合CHF合并IBD，有明确的器质性心脏病，按照纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅱ～Ⅲ级轻、中度心衰；在原发病基础上出现腹痛、腹胀、腹泻或便秘或消化道出血、不能耐受食物等症状以及肠鸣音减弱或消失等体征（需要排除麻醉和药物引起的肠鸣音变化），且血浆内毒素水平增高（ELISA法＞55.34 EU/L）。（2）证属心脾肾阳虚证，症见：心悸，短气乏力，动则气喘，身寒肢冷，尿少浮肿，脘腹痞满，食欲不振，恶心欲呕，大便稀溏或便秘，舌淡胖有齿印苔白，脉沉细。（3）年龄18～75岁。（4）患者自愿参与并签署知情同意书者。排除标准：（1）恶性肿瘤晚期出现恶液质者。（2）合并原发消化道疾病或有严重感染者。（3）目前正在参加或在本研究前1个月内参加过其它临床试验的患者。（4）NYHA心功能分级在Ⅳ级的患者。（5）孕妇或哺乳期患者。（6）合并肝、肾、脑、肺和造血系统等严重原发性疾病者。（7）有精神疾病者。

1.3 方法 对照组：两组患者均给予常规治疗，积极治疗原发病，如降压、降糖、降脂、抗血小板聚集等药物治疗，同时口服：盐酸贝那普利10mg，1次/d；酒石酸美托洛尔片25mg，2次/d；螺内酯片20mg，1次/d；莫沙必利5mg，3次/d。必要时根据病情应用硝酸酯类药物、抗心律失常药物等，但不得使用其他治疗心衰相关药物及中药制剂。观察组：在对照组的基础上予苓桂术甘汤合真武汤加减（茯苓20g，炒白术15g，熟附片30g（先煎），桂枝15g，黄芪30g，炙甘草10g，泽泻15g，葶苈子15g，白芍15g，麦冬15g，生姜10g），水煎服，1次/d。疗程为4周。

1.4 观察指标 所有入组患者分别在治疗前后评定生命体征、NYHA分级、中医证候积分、心脏彩超；检测血浆高敏C反应蛋白（hs-CRP）、N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）、endotoxin；并记录安全性相关指标（三大常规、肝肾功能、电解质）及不良反应。

1.5 疗效判定 参照2002 版《中药新药临床研究指导原则（试行）》［4］自拟中医症状积分表，主要症状包括心悸，短气乏力，身寒肢冷，尿少浮肿，脘腹痞满，食欲不振，恶心欲呕，大便稀溏或便秘等。按临床症状无、轻、中、重分别记为0 分、1 分、2 分、3分。疗效判定标准：（1）显效：主次症基本或完全消失，治疗后证候积分为0或减少≥70%。（2）有效：治疗后证候积分减少≥30%。（3）无效：治疗后证候积分减少＜30%。（4）加重：治疗后证候积分超过治疗前积分。

1.6 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件。计量资料以（±s）表示；用两独立样本t检验，组内治疗前后采用配对t检验。等级资料的组间比较则采用两独立样本的秩和检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 见表1。

表1 两组临床疗效比较（n）

2.2 两组患者治疗前后中医证候积分比较 见表2。

表2 两组患者治疗前后中医证候积分比较［分，（±s）］

表2 两组患者治疗前后中医证候积分比较［分，（±s）］

注：治疗后两组比较，t=-3.86，P＜0.001

组别 n 治疗前 治疗后 t值 P值观察组 30 14.20±3.44 8.17±2.36 12.75 ＜0.001对照组 30 15.07±3.03 11.07±3.37 10.27 ＜0.001

2.3 两组患者治疗前后LVEF、hs-CRP、NT-proBNP、endotoxin比较 见表3。

表3 两组患者治疗前后LVEF、hs-CRP、NT-proBNP、endotoxin比较（±s）

表3 两组患者治疗前后LVEF、hs-CRP、NT-proBNP、endotoxin比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

组别 时间 n LVEF（%） NT-proBNP（ng/L） endotoxin（ng/L） hs-CRP（mg/L）观察组 治疗前 3051.03±7.25 453±179.61 124.80±31.83 8.83±4.41治疗后 3056.90±7.56* 318.60±120.00* 89.60±25.34*# 6.27±2.98*#t值 -3.73 9.39 5.476 4.53 P值 0.001 0.000 0.000 0.000对照组 治疗前 3049.80±8.36 432.50±204.67 127.78±28.77 9.00±4.26治疗后 3055.03±7.65* 335.87±160.72* 106.30±33.09* 8.53±4.38 t值 -3.52 4.21 4.53 0.41 P值 0.001 0.000 0.000 0.69

2.4 安全性指标 两组患者治疗前、后均进行三大常规及肝、肾功能、电解质检查，各指标均无明显异常。其中观察组出现1腹泻，持续2d后自行停止，故未停药或减量，两组不良反应情况比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

慢性心力衰竭属祖国医学“心水”、“喘证”、“水肿”“痰饮”等范畴，临床以胸闷、气促、浮肿等心系症状为主，但常见心衰患者同时出现纳差乏力、痞满、腹泻或便秘等脾胃功能减退之证。张仲景在《金匮要略》中首先提出了“心水”病名：“心水者，其身重而少气，不得卧，烦而燥，其人阴肿”。历代先贤论述了心水病因病机，多数认为本病病位在心，与脾肾密切相关。心阳虚衰无力推动血行则血脉不行，脾阳受损，气血生化乏源，脾失健运，水饮停于中焦，心脾同病则纳呆、痞满。肾阳虚膀胱气化不利则水湿内停，水气凌心。心衰的基本病机特点是心脾肾阳虚为本，血瘀水湿为标。因此，温阳法是治疗心衰的关键大法。《素问·灵兰秘典论》云：“脾胃者，仓廪之官，五味出焉”。《灵枢·口问》：“胃不实则诸脉虚”。《金匮要略》中提到“四季脾旺不受邪”，中医认为脾为后天之本，在治疗中强调脾胃的重要性。《伤寒论》中“苓桂术甘汤”及“真武汤”为温阳名方，苓桂术甘汤温阳补土；“真武汤”温肾利水，作者自拟温阳利水方治疗阳虚心衰患者疗效较好，并可明显缓解纳呆、痞满等脾胃症状。方中茯苓、白术健脾燥湿以化饮为君；附子温肾壮阳，桂枝入心助阳，两者温通血脉为臣；佐以泽泻、葶苈子利水消肿，一温一利，效果显著。配黄芪补益中气；炙甘草甘温益气，缓急养心；生姜助其温通，能散水气；白芍敛阴和营，麦冬养阴润燥，二者共制附桂刚燥之性。诸药合用，温而不燥，利而不峻，功擅健脾温肾利水以济心阳，心阳得助，则温通血脉，化气利水。本资料显示，两组患者治疗后LVEF均较治疗前提高，NT-proBNP水平则较治疗前降低，观察组比对照组临床疗效更为显著，且中医证候积分较对照组降低更明显，表明温肾利水法可以显著减少CHF合并IBD患者临床症状，改善心功能，提高生活质量。

肠屏障是指肠道能够防止肠内有害物质穿过肠黏膜进入其他组织、器官和血液循环的结构和功能的总和，主要以机械屏障和免疫屏障为主。胃肠道血供占全身总量的30%，而肠黏膜及绒毛的血流分别占胃肠道血供的80%和60%，当全身血流减少10%即可导致胃肠道血供减少40%。因此，肠黏膜是胃肠道低灌注最敏感部位，最早出现缺血缺氧［5］。此外，肠道交感神经分布丰富，心衰发生后，交感兴奋毛细血管收缩，肠道微循环障碍，加重缺血缺氧。IBD最早以肠道通透性增高，肠绒毛缺血坏死，黏膜下水肿、溃疡等机械屏障功能受损为主，紧接着淋巴组织免疫球蛋白分泌减少，细胞黏液分泌减少，免疫屏障及黏液屏障功能相继出现障碍。细菌或其产生的内毒素能够穿过受损的肠黏膜进入血液循环，定植于肠道以外的器官，此过程称为细菌移位（BT）。内毒素分子比细菌小，更早于细菌移位，通过门静脉系统进入血液循环，从而产生肠源性内毒素血症。细菌及内毒素激活机体免疫系统释放大量的炎性介质，加重心衰进展。《肠屏障功能障碍临床诊治建议》［3］中明确指出血浆内毒素水平可在一定程度上反映肠屏障功能的改变。喻文立等［6］采用清热解毒方显著减轻大鼠腹腔感染所致肠黏膜损伤，改善肠黏膜通透性，减少肠源性内毒素移位，改善肠道屏障功能。此外，内毒素对胃肠动力也有影响。王晓艳等［7］研究发现心衰患者出现不同程度的胃运动节律紊乱和排空障碍，胃电图主频、胃慢波均低于正常，且降低程度与心衰的严重程度相关。庞玉生等［8］发现CHF引起肠源性内毒素血症导致低胃动素血症，胃排空延迟和肠蠕动减弱，肠道内菌群过度生长，细菌和内毒素移位进一步加重。本资料显示，观察组患者治疗后血浆endotoxin、hs-CRP水平显著降低，且优于对照组，提示常规治疗基础上加用温肾利水法可能通过抑制肠道细菌及内毒素移位，减轻体内炎症反应从而起到治疗作用。