依那西普联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的效果

张孟贤

[摘要]目的 探讨依那西普（ENT）联合甲氨蝶呤（MTX）治疗类风湿关节炎（RA）的效果。方法 选取我院2014年9月～2017年9月收治的68例RA患者，随机将其分为联合组和对照组，每组各34例。联合组给予ENT和MTX治疗，对照组单独使用MTX治疗。监测患者类风湿因子（RF）及血清TNF-α、IL-6、IL-17的变化情况，同时记录两组药物不良反应（ADR）的发生情况。结果 联合组治疗后的晨僵时间短于对照组，关节压痛数、肿胀数均少于对照组，视觉模拟评分（VAS）评分、健康评估指数（HAQ）评分均低于对照组，红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）水平均低于对照组（P<0.05）；同时联合组RF及血清TNF-α、IL-6、IL-17较对照组降低更显著（P<0.05）。两组药品不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。结论 RA患者采取ENT联合MTX治疗，在临床效果及血清炎症指标改善方面优于单用MTX，安全性较好。

[关键词]类风湿关节炎；依那西普；甲氨蝶呤；联合治疗

[中图分类号] R593.22 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）11（c）-0056-03

[Abstract] Objective To compare the efficacy and safety of Etanercept（ENT） and Methotrexate （MTX） combination therapy and MTX single therapy in patients with rheumatoid arthritis （RA）. Methods 68 patients with RA who were admitted to our hospital from September 2014 to September 2017 were selected and randomly divided into the combined group and control group， 34 cases in each group. Patients in the combined group were given ENT and MTX. Patients in the control group were given the same dose of MTX only. Efficacy was evaluated and the changes of rheumatoid factor （RF）， serum TNF-α， IL-6 and IL-17 were also monitored. In addition， the occurrences of adverse drug reactions （ADR） in both groups during the course of treatment were recorded. Results The morning stiffness after treatment in the combined group was shorter than that in the control group. The number of joint tenderness and swelling were all lesser than those in the control group（P<0.05）. The visual analogue scale （VAS） score and health assessment index （HAQ） score were lower in the combined group than that in the control group （P<0.05）. The ESR and CRP levels were lower in the combined group than that in the control group （P<0.05）. At the same time， RF and serum TNF-α， IL-6 and IL-17 were significantly lower in the combined group than that in the control group （P<0.05）. Furthermore， there was no significant difference in the incidence of adverse drug reactions between the two groups （P<0.05）. Conclusion The combination of ENT and MTX in patients with RA is superior to MTX alone in terms of clinical efficacy and improvement of serum inflammatory markers. The safety is better.

[Key words] Rheumatoid arthritis； Etanercept； Methotrexate； Combination therapy

類风湿关节炎（RA）是一种常见的进行性、对称性多关节炎为表现的全身性自身免疫性疾病[1]，目前一般采用改善病情抗风湿药如甲氨蝶呤（MTX）等对症治疗[2]，依那西普（ENT）是肿瘤坏死因子（TNF-α）的受体阻滞剂，其对RA有一定的疗效[3]。然而，目前对ENT联合MTX治疗RA与单用MTX的效果比较仍不明确，本研究旨在比较ENT和MTX两药联合与MTX单用治疗RA的安全性及效果，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2014年9月～2017年9月我院收治的RA患者68例，年龄23～77岁，平均47.5岁；病程6个月～15年，平均7.8年。随机将其分为联合组和对照组，每组各34例。联合组：男15例，女19例。对照组：男13例，女21例。两组的年龄、性别、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究获得我院医学伦理委员会的批准，患者或家属知情同意。

1.2方法

联和组采用ENT（英国Pfizer Limited，批号：2014 0204，规格：25 mg/支）+MTX（通化茂祥制药有限公司，批号：2014012，规格：2.5 mg/片）治疗，ENT皮下注射25 mg/次，每周2次；MTX，口服，10 mg/次，每周1次。对照组服用相同剂量的MTX。两组治疗持续24周。

1.3观察指标

根据美国风湿病学会ACR缓解标准，观察治疗前后患者的晨僵持续时间、疼痛视觉模拟评分（VAS）评价休息痛（0～10分），计数包括肩、肘、腕、掌指关节、近端指间关节、膝关节在内的28个关节压痛及肿胀数，结合红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）及健康评估问卷记录健康评估指数（HAQ）评分来判断患者疾病活动状态。利用ACR20、50及70标准进行统计分析（ACR20、50和70指上述指标得到20%、50%或70%的改善）。通过分析治疗前后患者类风湿因子（RF）、血清TNF-α、IL-6、IL-17的改变来观察炎症介质表达变化[4-5]，同时记录观察药品不良反应（ADR）的发生情况。

1.4统计学方法

采用SPSS 18.0统计软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料以百分率表示，比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组治疗前后的病情变化的比较

两组治疗后的晨僵时间、关节压痛数、肿胀数、VAS评分、HAQ评分、ESR、CRP水平与治疗前比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；联合组治疗后的晨僵时间短于对照组，关节压痛数、肿胀数均少于对照组，VAS评分、HAQ评分均低于对照组，ESR、CRP水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2治疗后两组临床症状改善情况的比较

联合组ACR20与对照组比较显著提高，差异有统计学差异（P<0.05），ACR50、70组比较差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

2.3两组治疗前后RF、TNF-α、IL-6及IL-17水平变化的比较

治疗前，两组RF、TNF-α、IL-6及IL-17水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组以上各指标水平较治疗前均降低，差异有统计学意义（P<0.05），且联合组RF、TNF-α、IL-6及IL-17水平较对照组降低，差异均有统计学意义（P<0.05）（表3）。

2.4两组不良反应发生率的比较

两组均未出现严重不良反应，联合组2例肝酶轻度升高，2例注射部位皮肤反应（未停药），余不良反应停药后转阴。对照组1例肝功能轻度升高，停药后转阴。

3讨论

RA是一种自身免疫性疾病，其发病率、致残率高，临床症状表现为关节肿胀、压痛、功能障碍等[6]。有研究显示[7]，RA患者关节中的巨噬细胞和淋巴细胞会产生大量TNF，TNF能关节滑液细胞增生，诱导淋巴细胞向炎性关节区聚集，刺激破骨细胞的分化和活性，从而引起骨关节受损[8-9]。目前临床治疗RA的原则是缓解症状，并在一定程度上对病情予以延缓[10]。在过去的几十年中，MTX已经成为类风湿关节炎的主要治疗药物[11]。但是，许多患者单独使用MTX并不能控制病情，因此MTX联合其他药物正在被广泛研究。

ENT是TNF-α拮抗剂，它能通过抑制TNF-α而起到控制炎症、阻断病情进展的作用，属于改善病情的抗风湿类药物[12]。既往试验显示ENT对RA有明显的临床疗效并且没有严重的毒性作用[13]。本研究结果显示，处于同一基线水平的RA患者，使用MTX治疗后55.9%的患者可达ACR20%标准，联合ENT组73.5%的患者可达ACR20标准。同时，联合组炎症介质RF、TNF-α、IL-6及IL-17的降低较对照组更明显（P<0.05），提示联合用药可显著地改善患者持续存在的关节炎症介质表达，这一点可能与ENT可以经皮下注射与血液和细胞膜表面的TNF-α结合，降低其活性，快速降低炎症指标有关[14]。

本研究结果显示，除了ENT的局部注射区域皮肤反应外，治疗组间在报道的不良事件发生率或类型并没有显著差异。加入ENT不会增加胃肠道副作用，血液学效应和头痛[15]。

综上所述，在持续存在RA的患者中，ENT和MTX的联合用药安全且耐受性良好，并且比单用MTX可以提高临床效果。

[参考文献]

[1]Guo Q，Wang Y，Xu D，et al.Rheumatoid arthritis：pathological mechanisms and modern pharmacologic therapies[J].Bone Res，2018，6：15.

[2]Rmds C，Brenol C，Ranzolin A，et al.Rheumatoid arthritis seems to have DMARD treatment decision influenced by fibromyalgia[J].Rev Bras Reumatol Engl Ed，2017，57（5）：403-411.

[3]王智明，李伟青，田雪梅，等.针刀联合依那西普改善强直性脊柱炎脊柱功能障碍疗效观察[J].西部中医药，2016， 29（1）：119-122.

[4]陈良东，林洁，周剑波，等.类风湿关节炎患者IL-17、IL-18、IL-6和TNF-α检测的意义[J].当代医学，2010，16（7）：13-14.

[5]孙晔，刘秀梅.类风湿关节炎患者血清IL-17、IL-21水平检测及其意义的研究[J].中国医疗前沿，2011，6（9）：7-9.

[6]温博，曾升平.类风湿关节炎的研究进展[J].世界中西医结合杂志，2014，9（9）：1014-1016，1019.

[7]陈士军，朱卫民.依那西普治疗活动性类风湿关节炎患者的临床疗效探讨[J].陕西医学杂志，2013，42（8）：1065-1066.

[8]张丽华，莫汉有，王丽芳，等.依那西普对类风湿关节炎患者骨代谢生化指标、骨密度的影响[J].中国医院药学杂志，2012，32（15）：1206-1208.

[9]曹跃，张利静.类风湿关节炎诊断和治疗的免疫学研究[J].现代养生，2014，30（14）：36-38.

[10]Burmester GR，Pope JE.Novel treatment strategies in rheumatoid arthritis[J].Lancet，2017，389（10086）：2338-2348.

[11]蘭瑛，胡蝶，宋海宁，等.甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎有效性与安全性的系统评价[J].中国药房，2016，27（21）：2928-2933.

[12]夏光涛，王霞，孙红胜，等.依那西普治疗风湿性疾病的研究进展[J].世界临床药物，2014，35（9）：513-518.

[13]张徐明，刘群，吴頔，等.甲氨蝶呤与依那西普联用对类风湿关节炎患者的临床疗效及安全性分析[J].抗感染药学，2015，12（6）：996-998.

[14]王希平，梁顺容，叶丽燕，等.抗CCP抗体、RF、CRP、ESR在类风湿关节炎诊断中的应用价值[J].国际检验医学杂志，2012，33（17）：2067-2068.

[15]张卓莉.依那西普的不良反应和应对措施[J].临床药物治疗杂志，2008，6（5）：55-58.