温经托毒方联合聚乙二醇干扰素α—2a和利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的临床研究

吴艺锋 吴容芳

[摘要]目的 綜合分析温经托毒方联合聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的临床效果。方法 选取2016年9月～2017年8月本院收治的28例慢性丙型肝炎患者，按照入院顺序随机分为实验组与对照组，各14例。实验组采用温经托毒方联合聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林治疗方法，对照组采用聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林治疗方法。比较两组患者治疗前、治疗12周、治疗48周以及停药后8周的丙型肝炎病毒（HCV）RNA转阴率、血清T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+比值）以及治疗前、治疗48周的肝纤维化指标（透明质酸、层粘连蛋白、Ⅲ型前胶原肽、Ⅳ型胶原）、肝脏硬度测量（LSM）值、中医证候积分。结果 两组治疗12周、治疗48周以及停药后8周的HCV RNA转阴率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗前的中医证候积分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者治疗48周后的中医证候积分均较治疗前升高（P<0.05），但实验组的中医证候积分升高幅度低于对照组（P<0.05）。两组患者治疗前的CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+值比较，差异无统计学意义（P>0.05）。实验组治疗后48周以及停药后8周的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+所占比例显著高于对照组（P<0.05）。两组患者治疗前的肝纤维化指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者治疗后48周的肝纤维化指标比较，差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗前的LSM值比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗后的LSM值均低于治疗前（P<0.05），实验组治疗后的LSM值显著低于对照组（P<0.05）。结论 温经托毒方联合聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的临床效果显著。

[关键词]温经托毒方；聚乙二醇干扰素α-2a；利巴韦林；慢性丙型肝炎

[中图分类号] R512.6+3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）11（c）-0026-04

[Abstract] Objective To comprehensively analyze the clinical effect of Wenjing Tuodu Prescription combined with Peginterferon α-2a and Ribavirin in the treatment of chronic hepatitis C. Methods From September 2016 to August 2017， 30 patients with chronic hepatitis C admitted to our hospital were randomly divided into the experimental group and the control group according to on the sequence of admission to the hospital， 14 cases in each group. The experimental group was treated with Wenjing Tuodu Prescription combined with Peginterferon α-2a and Ribavirin， and The control group was treated with Peginterferon α-2a and Ribavirin. The negative conversion rate of （HCV） RNA before treatment， 12 weeks after treatment， 48 weeks after treatment， and 8 weeks after drug discontinuing， the serum lymphocyte subsets including CD3+， CD4+， CD8+ and CD4+/CD8+ ratio， the indexes of liver fibrosis such as hyaluronic acid， laminin， Ⅲ procollagen peptide， and Ⅳ collagen before treatment and 48 weeks after therapy， liver stiffness measurement （LSM）， and scores of traditional Chinese medicine （TCM） pattern were analyzed in the two groups. Results There was no significant difference in HCV RNA negative conversion rate at 12 weeks after treatment， 48 weeks after treatment and 8 weeks after drug withdrawal between the two group （P>0.05）. Before treatment， there was no significant difference in the TCM syndrome score between the two groups （P>0.05）. After 48 weeks of treatment， TCM syndrome scores of the two groups were significantly increased than those before treatment （P<0.05）， but the increase range in the experimental group was less than that in the control group （P<0.05）. Before treatment， there was no significant difference in CD3+， CD4+， CD8+ and CD4+/CD8+ ratio between the two groups （P>0.05）. After 48 weeks and 8 weeks of drug discontinuing， the proportions of CD3+， CD4+， CD8+ and CD4+/CD8+ ratio in the experimental group were all significantly higher than those in the control group （P<0.05）. No statistical difference was displayed in the indexes of liver fibrosis before treatment in the two groups （P<0.05）. After 48-week treatment， the indexes of liver fibrosis differed statistically （P<0.05）. There was no significant difference in LSM between the two groups before treatment （P>0.05）. The LSM in the experimental group and the control group after treatment was lower compared with prior treatment （P<0.05）. After treatment， the LSM of the experimental group was significantly lower than that of the control group （P<0.05）. Conclusion Wenjing Tuodu Formula combined with Peginterferon α-2a and Ribavirin in the treatment of chronic hepatitis C obtains a remarkable clinical effect.

[Key words] Wenjing Tuodu Formula； Peginterferon α-2a； Ribavirin； Chronic hepatitis C

慢性丙型肝炎是由丙型肝炎病毒感染引起的肝脏疾病，相关资料研究显示，感染丙型肝炎病毒者，约68%可发展为慢性丙型肝炎，在20～30年后逐渐发展成肝硬化，严重者发展为肝细胞癌[1-2]。笔者根据相关工作经验，综合分析温经托毒方联合聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的临床效果，旨在为治疗慢性丙型肝炎患者提供科学的数据参考，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2016年9月～2017年8月本院收治的28例慢性丙型肝炎患者，按照入院顺序随机分为实验组与对照组，各14例。纳入标准：①病程时间在6个月以上；②符合慢性丙型肝炎西医诊断标准、正虚邪恋证中医辩证标准；③患者均在知情下参与本次研究且签署相关同意书；④中性粒细胞计数绝对值>1.5×109/L；⑤经过本院医学伦理委员会审核通过。排除标准：①精神障碍者；②中途退出本次研究者；③合并肝细胞癌者；④器官移植者。实验组中，男9例，女5例；平均年龄为（41.56±3.81）岁；平均病程为（12.25±2.26）年；平均体重为（60.08±11.52）kg。对照组中，男9例，女5例；平均年龄为（41.60±3.85）岁；平均病程为（12.27±2.22）年；平均体重为（60.06±11.50）kg。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

对照组应用聚乙二醇干扰素α-2a（上海罗氏制药有限公司，国药准字J20120075）和利巴韦林（荆州市天济药业有限公司，国药准字 H42020122）治疗方法，聚乙二醇干扰素α-2a注射方法：每周1次，每次180 μg，腹部或大腿皮下注射；利巴韦林服用方法：800～1200 mg/d（根据体重调整），分3次口服。连续治疗48周。

实验组在对照组西医治疗同时，予温经托毒颗粒治疗。温经托毒颗粒（医院自制）由桂枝15 g、当归10 g、白芍20 g、黄芪30 g、吴茱萸5 g等组成，每日服用1剂。温水200 ml冲服，餐后服用。

1.3观察指标

分析两组患者的血清T淋巴细胞亚群（选择DxFLEX流式细胞仪，使用配套试剂检测CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+比值）、肝纤维化指标（采用瞬时弹性成像系统技术检测透明质酸、层粘连蛋白、Ⅲ型前胶原肽、Ⅳ型胶原）、肝脏硬度测定[采用瞬时弹性成像系统技术检测肝脏硬度测量（LSM）值]、丙型肝炎病毒定量转阴（治疗结束时完全应答）率以及中医证候积分。中医证候积分：0分为不出现，1分为轻度，2分为中度，3分为重度。

1.4统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间差异、组内差异采用t检验和方差分析，计数资料以百分率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者治疗前后HCV RNA转阴率的比较

治疗前两组HCV RNA均为阳性，治疗12周、治疗48周以及停药后8周实验组HCV RNA转阴率分别为86.67%、100.00%、100.00%，对照组HCV RNA转阴率分别为93.33%、100.00%、100.00%。两组治疗12周、治疗48周以及停药后8周的HCV RNA转阴率比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.2两组患者治疗前后中医证候积分的比较

治疗前，实验组的中医证候积分为（6.66±0.35）分，对照组为（6.70±0.32）分，两组治疗前的中医证候积分比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗48周后，实验组的中医证候积分为（12.22±2.59）分，对照组为（14.05±3.36）分，两组患者治疗48周后的中医证候积分均较治疗前升高（P<0.05），但实验组的中医证候积分升高幅度低于对照组（P<0.05）（表2）。

2.3两组患者治疗前后血清T淋巴细胞亚群的比较

治疗前，两组患者的CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+比值比较，差异无统计学意义（P>0.05）。实验组治疗后48周以及停药后8周的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+所占比例显著高于对照组（P<0.05）（表3）。

2.4两组患者肝纤维化指标的比较

治疗前，两组患者的肝纤维化指标比较差异无统计学意义（P>0.05）；观察组与对照组治疗后的透明质酸钠、层粘连蛋白、Ⅲ型前胶原肽、Ⅳ型胶原水平均低于治疗前（P<0.05）。两组患者治疗后48周的肝纤维化指标比较，差异有统计学意义（P<0.05）（表4）。

2.5两组治疗前、后LSM值的比较

两组治疗前的LSM值比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗后的LSM值均低于治疗前（P<0.05），实验组治疗后的LSM值显著低于对照组（P<0.05）（表5）。

3讨论

丙型肝炎呈现全球性流行状况，每年因为丙型肝炎病毒感染所致的死亡病例达到35万左右[3-5]。现阶段公认的治疗方案是聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗方法，有相当多的患者由于各种因素影响下，不能耐受聚乙二醇干擾素α-2a联合利巴韦林标准治疗[6-8]。聚乙二醇干扰素α-2a是一种细胞因子受体结合干扰素的细胞膜，能够诱导多种抗病毒蛋白质，阻碍病毒核算的合成，最终抑制病毒的发生。聚乙二醇干扰素α-2a和细胞表面的特异性受体互为结合，继而触发细胞内的复杂信号通道，与此同时激活基因的转录，积极调节多种生物效应[9-11]。

近年來，聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林药物被认为是治疗慢性丙型肝炎患者的有效方法，由于温经托毒方对慢性丙型肝炎患者具有强烈的减毒增效作用，因此其是一种疗效可靠且能够推广使用的中西医结合治疗慢性丙型肝炎方案[12-15]，能够减轻患者治疗过程中的不良反应，积极改善患者的临床基本症状，提高患者的依从性和药物的耐受性，从而减少复发率，提高慢性丙型肝炎患者的生活质量。

丙型肝炎病毒的动力学特点是丙型肝炎病毒定量转阴复制比较快，基于此，抗病毒治疗成为慢性丙型肝炎的重要因素[16-18]。本研究结果显示，治疗12周、治疗48周以及停药后8周的HCV RNA转阴率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。中医理论认为丙型肝炎的病机特点是邪毒直入营血，缠绵难愈。丙型肝炎损伤的主要原因是慢性丙型肝炎感染后引起免疫学应答，其中细胞毒性T淋巴细胞起着重要的价值。细胞毒性T淋巴细胞通过表面的T淋巴细胞受体识别靶细胞的病毒多肽复合物，杀伤病毒感染的靶细胞之后，会引发肝脏病变情况出现。抗病毒细胞免疫按照免疫诱导顺序可以分为以下两种类型：①适应性免疫应答；②固有免疫应答[19-20]。免疫诱导之间互为协调能够促进机体免疫平衡，细胞免疫应答中主要有CD3+、CD4+、CD8+细胞。本研究结果显示，治疗前，两组患者的CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+比值比较，差异无统计学意义（P>0.05）；实验组治疗后48周以及停药后8周的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+所占比例显著高于对照组（P<0.05）。CD4+细胞能够积极调节细胞免疫功能且增强机体抗病毒的能力；CD8+细胞可以通过杀伤效应诱导感染肝细胞的凋亡，通过分泌干扰素直接抑制慢性丙型肝炎；CD3+细胞是预测患者抗病毒应答的主要指标之一。本研究结果提示温经托毒方有增强、调节免疫的能力，有可能增强机体抗病毒的强度。治疗后实验组的肝纤维化以及肝硬度指标均明显优于对照组，提示温经托毒方联合聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林对改善慢性丙型肝炎肝纤维化具有较好的优势。两组治疗后的中医证候积分均较治疗前提高，两组治疗后比较，差异无统计学意义，考虑与治疗药物加强机体抗病毒造成炎症活动密切有关，可进一步跟踪观察。

综上所述，温经托毒方联合聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的临床效果显著，比起单纯的西医治疗有一定优势。

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