伊马替尼在胃肠间质瘤中的应用

黄开敏 邱健

胃肠间质瘤(gastrointeseinal stromal tumors,GIST)是消化道最常见的间叶肿瘤，可发生于食管到直肠的胃肠道的各个部分，主要分布在胃(55.6%)和小肠(31.8%)，在结直肠(6%)、食管(0.7%)及其他不同部位(5.5%)分布较少；年发病率的范围从0.43/100 000(我国山西省)到2.2/100 000(韩国)不等[1]。

大多数GIST表达的KIT受体蛋白，是一种由原癌基因c-kit编码的酪氨酸激酶受体，c-kit的获得性功能突变是肿瘤发生和增殖的主要原因之一[2]。在分子靶向治疗药物甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate，IM)被引入治疗后，已被证明对转移/复发GIST具有较好的临床疗效，显著地改善了进展期GIST的预后。

手术根治性切除是GIST最直接有效的治疗方法，而有些肿瘤发现时体积较大，在根治性手术中，可能需要牺牲器官功能或其他器官联合切除。通过新辅助治疗缩小肿瘤大小，提高根治性切除的可能性，降低术中发生肿瘤破裂、出血或扩大手术的风险，保全器官功能，达到改善生存和提高术后生活质量的目的。

一、新辅助化疗

(一)临床研究

尽管从2003年就有关于使用伊马替尼进行新辅助治疗的病例报告，但从2009年起，多中心试验的研究结果才陆续发表(表1)。以下是几项具有代表性的Ⅱ期临床研究。

1.RTOG-0132 试验 放射治疗肿瘤学组(RTOG)0132是最早的关于术前使用伊马替尼疗效评估的前瞻性研究[3-4]，该研究对潜在可切除的局部进展的原发性GISTs(A组，中危，30例)以及复发/转移GISTs(B组，22例)，给予伊马替尼(600 mg/d)术前治疗8～12周，并在术后继续IM辅助治疗；52例接受术前治疗病人3、4、5级不良反应发生率分别为21%、12%、2%。根据RECIST评定标准，其中部分反应(partial response，PR)7%，稳定疾病(stable disease,SD)83%，R0切除21例(68%)。在原发性GIST组中，无进展生存期(progression-free-survival，PFS)分别为83.9%(2年)、56.7%(5年)，5年总生存期(overall survival,OS)为76%。该试验虽然无法确定这种生存获益究竟归功于术前治疗还是2年的辅助治疗，但是这些病人的手术切除大多保留器官及其功能，也证实了伊马替尼术前应用的可行性。

表1 新辅助伊马替尼治疗GIST的多中心试验研究结果

注：RFS.肿瘤无复发生存期；PFS.无进展生存期；OS.总生存期；DFS.无病生存期

2.亚洲多国Ⅱ期研究 在2010年至2014年间，在日本和韩国进行了新辅助伊马替尼治疗巨大胃GIST的Ⅱ期研究[5]。近期报道的结果显示，53例病人原发胃GIST中位肿瘤大小为12.0 cm。术前给予口服伊马替尼(400 mg/d)治疗，持续6～9个月。新辅助治疗的中位时间为26周。最常见的3～4级不良事件是皮疹，占9%，其次是中性粒细胞减少，占8%，46例(87%)病人接受术前治疗6个月以上。根据RECIST评估的有效率为62%。手术切除50例，R0切除48例(91%)，其中42例至少保留了半胃。术后40例病人接受伊马替尼辅助治疗，其中38例术后继续辅助治疗大于1年。中位随访时间32个月，2年期PFS和OS分别为89%和98%，本研究表明新辅助伊马替尼治疗6～9个月是可行的，R0切除率较高。长期的研究结果有望为高危GIST的生存获益提供更好的证据。

(二)预防扩大手术

GIST淋巴结转移很少见，与其他胃肠道肿瘤根治术相比，没有必要行淋巴结清扫以及相应器官的扩大切除。但临床上一部分GIST病人发现时已经出现疾病进展；当肿瘤体积较大或肿瘤位置特殊时，可能需要扩大脏器切除范围，造成多器官受累，从器官功能保留的角度来看，术前治疗的减瘤作用就显得异常重要，尤其是对于特殊部位GIST。

尽管直肠GIST仅占所有GIST的5%，但直肠原发GIST的器官保留治疗并不少见，因为它涉及到一个问题：如何在获得阴性切缘的前提下，保留肛门。Wilkinson等[11]报道了15例直肠GIST接受伊马替尼新辅助治疗，有效抑制肿瘤的有丝分裂活性[从16/50HPF(高倍镜视野)降到4/50HPF]，肿瘤大小从平均7.6 cm降至4.1 cm，其中9例病人最终行手术切除，7例原计划需行腹会阴联合切除的病人最终行保肛手术。13例手术病人中，11例病人在最近一次随访并无复发迹象，中位无病生存期(disease-free survival,DFS)为38个月(20～129个月)、OS为62个月(39～162个月)。近年来，其他类似的研究也都证实，针对直肠GIST，尤其是高危直肠GIST，术前伊马替尼治疗在缩小肿瘤体积的同时，能有效抑制肿瘤的有丝分裂活性，为直肠GISTs的保肛手术创造有利条件，促进器官功能的保留[12]。

十二指肠GIST由于解剖位置特殊，手术往往需要行胰腺十二指肠联合切除。Lv等[13]对10例局部进展期十二指肠GIST病人术前给予400 mg/d伊马替尼治疗，结果显示，所有病人肿瘤显著缩小(从平均9.2 cm缩小至5.9 cm)，10例病人(最初的多学科评估认为胰十二指肠切除术最佳手术方式)中有9例(90.0%)行器官保留术(OPS)。而对于胃GIST，已经有研究证实，新辅助伊马替尼治疗的减瘤作用，能缩小瘤体，避免行全胃切除术[5]。虽然关于食管或胃食管结合部GIST的报道较少，但仍可看出，新辅助伊马替尼治疗能有效提高肿瘤的可切除性[14-15]。

目前，GIST器官保留使用IM新辅助治疗研究尚不充分；术前治疗时限仍未最终确定，但不应过分追求缩小肿瘤大小而延长新辅助治疗的时间，导致最终错过最佳手术的时机。

二、术前治疗药物的选择

为了获取最大的治疗收益，在术前治疗开始前，应尽可能进行分子检测，明确肿瘤的基因突变类型，对排除原发耐药、后续治疗药物及剂量的选择意义重大；我国胃肠间质瘤诊断治疗共识指南(2017版)[16]推荐对那些有术前药物治疗需求的GIST病人进行常规术前活检，对肿瘤基因突变类型进行分析，预测肿瘤的预后以及对分子靶向治疗药物的敏感性[17-18]，可直接影响到临床医生对后续个体化治疗方案的制定。

多项研究表明，400 mg/d的伊马替尼作为治疗的初始剂量是较为合理的，早期有一些大剂量(600 mg/d和800 mg/d)伊马替尼术前治疗的研究，但与400 mg的标准剂量的疗效相比，并无明显优势[3-4,19]。B2222试验通过研究不同IM的血药浓度与疗效之间的关系，发现除了血药浓度最低(<1 100 μg/L)组，其余3组的疾病进展时间相当；而Bouchet等[21]发现研究伊马替尼最低血药浓度大于760 μg/L，就可使病人达到临床获益，延长其PFS；可以看出，GIST并不需要大剂量药物治疗，只需达到有效的治疗浓度即可[20- 21]。当然，血药浓度存在个体差异，目前仍未得出适合我国人群血药浓度数据，这就需要对接受新辅助治疗的病人进行血药浓度监测，制定最安全、有效的治疗方案。

另一方面，不同的基因突变类型对IM治疗反应不同，临床研究已经证实，对KIT外显子9突变的不可切除/转移的GISTs，大剂量(800 mg/d)伊马替尼治疗可获得较好的PFS[22]；另外，存在一些罕见的突变类型，如PDGFRA D842V 突变的GIST及“野生型”GIST；虽然大部分GIST的发生源于KIT或PDGFRA突变，但约有10%的GISTs缺乏这两种突变，称作“野生型”GIST。这些病人对伊马替尼的治疗敏感性差[17]；因此，推荐接受术前治疗的病人应尽可能行活检明确分子突变类型。

三、术前治疗的时间

目前，就伊马替尼新辅助治疗进展期GIST的持续时间问题， 意见仍不统一。伊马替尼作为减瘤药物，有别于其他肿瘤的新辅助化疗药物，需要更长的治疗时间，才能达到减小肿瘤体积的效果。Tirumani等[23]研究指出伊马替尼新辅助治疗发生最大治疗反应约在服药后28周，而达到最大反应时间大概需要34周；可以看出，RTOG 0132试验的新辅助治疗时间(中位治疗时间为2.1个月)过短，不足以达到最佳的治疗效果，这也使得该试验的治疗有效率低于其他临床试验[3,10]。因此，为了达到最佳的减瘤效果，术前伊马替尼治疗应至少持续6个月。指南推荐手术的时机应根据肿瘤的治疗反应情况，在达到最大治疗反应时施行手术，建议最佳术前治疗时间为6～12个月[16,24]。

另一方面，随着治疗时间的延长，发生继发性耐药的风险逐渐增加，手术应在发生耐药之前进行。大约有一半的病人在服药2年后出现耐药导致肿瘤进展[25-26]；而一旦出现疾病进展，往往就失去手术的机会。

四、术后的辅助治疗

尽管对那些具有高复发风险GIST是否行新辅助治疗，仍需仔细考虑；但对于高危GIST病人，术后伊马替尼辅助治疗已成为标准的治疗方案。Rutkowski等[10]对161例接受伊马替尼新辅助治疗的GIST病人进行分析，发现91例(56%)病人接受至少1年的伊马替尼辅助治疗，中位时间为19个月。所有接受辅助治疗病人的5年DFS为72%，明显优于70例未接受辅助治疗的病人(5年DFS为57%)。因此认为，即使接受了新辅助治疗，术后伊马替尼治疗仍是必不可少的。

SSG XVIII/AIO试验[27]对高危GIST分别接受术后1年及3年伊马替尼辅助治疗，研究发现，接受3年辅助治疗组和1年治疗组的5年肿瘤无复发生存期(RFS)分别为65.6%和47.9%，且3年治疗组的5年OS同样优于1年治疗组(分别为92%和81.7%)。本研究表明，伊马替尼辅助治疗可改善显著高危GIST的预后。最近，一项单臂Ⅱ期试验报道了术后伊马替尼5年的结果(PERCIST-5试验)，长期随访的结果表明：8年RFS为81%，8年OS为95%。虽然对于新辅助伊马替尼治疗术后患者的辅助治疗时间尚不明确，但目前证据支持可能需要至少3～5年的使用时间[28]。

五、其他靶向药物

除了伊马替尼外，舒尼替尼、瑞戈非尼等新一代的靶向治疗药物，可作为无法耐受IM及发生IM耐药GIST的治疗选择：伊马替尼治疗失败的GIST，可考虑二线治疗药物——舒尼替尼，而对于伊马替尼及舒尼替尼治疗失败的GIST，可考虑三线治疗药物——瑞戈非尼，均能显著改善病人的PFS[29-30]；

另外，临床上已有一些关于舒尼替尼术前治疗的报道；Svetlichnaya等[31]报道1例无法耐受伊马替尼术前治疗的GIST患者，换用舒尼替尼治疗，尽管因高血压、肾功能不全等不良反应多次削减剂量，但舒尼替尼治疗12个月后，肿瘤持续缩小(从12.0 cm×10.4 cm至3.5 cm×2.7 cm)，最终行根治性切除；但该药物与多种并发症有相关性，如高血压、血栓形成、伤口愈合延迟等。Raut等[32]的研究显示舒尼替尼治疗后的手术并发症的发生率为54%；因此，临床上对于舒尼替尼等多激酶抑制剂的选用，需要仔细权衡潜在的优势及风险。

六、结语

伊马替尼等酪氨酸激酶受体抑制剂在进展期GIST的治疗上疗效显著，新辅助伊马替尼治疗GIST的可行性也已从临床试验的结果中得到了一些证据。然而，新辅助治疗的生存效益还未得到充分证明；最佳的术前及术后药物治疗时间问题仍未得到最终解决；其他酪氨酸激酶抑制剂新辅助治疗伊马替尼耐药的GIST能否带来获益也存在争议。GIST是一种较为少见的疾病，病例有限，应在全国乃至世界范围的临床试验/数据库中进行登记，以收集有意义的证据。