肝切除术治疗小混合型肝癌的结果分析

纪桂宝 游建 金鑫 何鑫 肖定 刘贤莉 梁宾勇

混合型肝癌由肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)和胆管细胞癌(cholangiocarcinoma,CC)混合组成，是原发性肝癌少见类型。国外统计混合型肝癌占原发性肝癌的0.4%～14.2%[1]。由于其发病率低，目前对混合型肝癌的临床特点、预后以及最佳治疗方案仍缺乏统一认识。本文收集我院13例经手术切除病理确诊且直径≤5 cm混合型肝癌病人的临床病理及预后随访资料，并与同期肝切除治疗的256例直径≤5 cm HCC病人进行对比分析。

对象与方法

一、研究对象

收集我院2009年6月至2017年6月经手术切除病理确诊的单个肿瘤且直径≤5 cm的13例混合型肝癌。肿瘤直径>5 cm或不能手术切除者，术前影像学提示血管侵犯或转移病人排除在外。混合型肝癌按世界卫生组织(WHO)标准诊断。收集全组病人临床病理资料包括年龄、性别，乙型肝炎或丙型肝炎、肝功能、肝硬化、血清甲胎蛋白(AFP)水平以及肿瘤大小、包膜、微血管侵犯、手术切缘肿瘤细胞情况。将同期手术切除的直径≤5 cmHCC 256例病人作为对照组[2]，比较两组病人的临床特点及1年、3年、5年无瘤生存率及总体生存率。

二、肝切除及随访

术前影像评估为可切除肿瘤，肝功能Child-Pugh分级为A级或经短期治疗转为A级的B级病人，CT评估术后残余肝脏体积。术中常规性超声定位及决定切除范围。所有病人均行根治性肝切除即肿瘤全部切除并切缘组织学肿瘤阴性。术后定期复查血清AFP，肝脏超声及胸片，必要时行肝脏或肺部CT检查。随访时间到病人死亡或研究结束。

三、统计学方法

采用SPSS(17.0版)软件进行统计学分析。计量资料组间比较采用方差分析，计数资料组间比较采用Wilcoxon秩和检验。Kaplan-Meier法计算病人术后无瘤生存率和总体生存率。Log-rank检验比较两组生存率差异，绘制生存曲线。以P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果

一、临床病理特征

13例混合型肝癌均为术后病理确诊，并按WHO诊断标准分类。在13例混合型肝癌病人中，男性11例，女性2例。发病年龄35～77岁，中位年龄为41岁。血清AFP3.6～66.9 μg/L,中位AFP为7.1 μg/L。合并乙型肝炎或丙型肝炎病人10例，7例有肝硬化。13例病人肿瘤直径均小于5 cm(1.8～5.0 cm)，中位直径为3.9 cm。全组病人均行根治性肝切除术治疗。13例病人术后病理诊断为典型的混合型肝癌，其中2例伴有肿瘤微血管侵犯，具体资料见表1。与HCC病人比较，混合型肝癌病人合并肝硬化发生率以及血清AFP水平均较肝细胞癌病人低(均P<0.05)，而在性别、年龄以及肿瘤大小、有无包膜及肿瘤微血管侵犯等方面差异均无统计学意义(均P<0.05)，见表2。

二、随访结果

13例病人全部随访，随访时间10～75个月，7例病人在随访中复发。混合型肝癌病人术后1年、3年和5年累计生存率分别为92%、73%、58%，1年、3年和5年累计无瘤生存率分别为84%、50%、37%。256例肝细胞癌病人根治性手术后1年、3年和5年累计生存率分别为94%、78%和65%，1年、3年和5年累计无瘤生存率分别为82%、61%和45%。两组病人无瘤生存率和总体生存率差异无统计学意义(P>0.05)，见图1。

讨 论

混合型肝癌是一种少见的原发性肝癌。1949年，Allen 和Lisa等将其分为三种亚型：①分离型：两个或两个以上孤立癌灶分别有HCC和CC构成；②碰撞型：两个孤立癌灶密切相邻，并随着癌灶的生长相互碰撞、融合；③混杂型：独立癌灶内HCC和CC成分混杂存在，密不可分[3]。1985年,Goodman等[4]提出不同的分型：碰撞型，移行型和纤维板层样型。WHO将混合型肝癌定义为同时含有HCC及CC，且两肿瘤成分相互移行混杂的少见肿瘤。目前，WHO将混合型肝癌分为两类：经典型和具有干细胞特性型。而同时具有HCC和CC，但两者相互独立或位置毗邻的肿瘤不能诊断为混合型肝癌[5]。

表1 混合型肝癌病人临床病理资料

注：“+”表示有；“-”表示无

表2 混合型肝癌组和肝细胞癌组病人一般资料比较

注：以上临床病理因素中除注明单位的外，余单位均为“例”

图1 两组病人无瘤生存率和总体生存率

混合型肝癌兼有HCC和CC特点，但更具HCC临床特点。如常伴乙型肝炎或丙型肝炎感染，合并肝硬化，血清AFP升高，早期可侵犯门静脉或肝静脉等。在本研究中，合并乙型肝炎感染者10例，合并肝硬化者7例，微血管侵犯者2例，但血清AFP大多数不高。与HCC病人比较发现，除合并肝硬化、血清AFP水平差异有统计学意义外，其他差异均无统计学意义。其他研究表明，混合型肝癌与HCC在乙型肝炎感染、合并肝硬化特点以及AFP水平相似[6]。

肝切除和肝移植是治疗早期HCC的主要方法，5年生存率可到达60%～85%。肝内CC易发生淋巴结转移，约30%病人在诊断时已发生淋巴结转移。因此，早期肝内CC除肿瘤切除外，常行肝门部淋巴结切除，但5年生存率依然很低，仅有20%～40%。而肝移植治疗CC复发率高和复发时间早，因此是肝移植禁忌证[7]。对混合型肝癌而言，手术切除是目前最有效的治疗方法，选用解剖性肝切除或局部肝切除，后者尤其适用于有严重肝硬化或可能存在术后肝功能不全者。Groeschl等[8]也报道，HCC与混合型肝癌肝切除术后1年、3年生存率无显著性差异。而Xin等[9]报道，103例肝切除的混合型肝癌病人，术后1年、3年、5年总体生存率和无瘤生存率分别为73.9%、41.4%、36.4%和48.8%、13.2%、4.4%，其预后较HCC病人肝切除预后差，较肝内CC病人预后好。其他研究也表明，混合型肝癌的预后较HCC差，较CC好或相近[10-11]。各研究结果不一致与病例数少、研究对象不同以及混合型肝癌的诊断标准不统一相关。在我们的研究中，13例混合型肝癌直径均≤5 cm，且行根治性肝切除术。预后分析发现，术后无瘤生存率与总体生存率与HCC病人肝切除术后的无瘤生存率和总体生存率差异无统计学意义。除肝切除治疗混合型肝癌外，肝移植也被用于治疗混合型肝癌，但仍存在争议。Chang等[12]报道，混合型肝癌接受肝移植治疗较HCC接受肝移植治疗预后差，并认为其是肝移植相对禁忌证，但对早期混合型肝癌而肝功能不良的病人可以考虑行肝移植治疗。而Itos等[13]研究报道，肝移植治疗混合型肝癌可取得和HCC病人行肝移植治疗相似的预后，并认为符合米兰标准的混合型肝移植可以考虑行肝移植治疗。Song等[14]比较了肝移植与肝切除治疗混合型肝癌的预后，发现肝移植与肝切除两种治疗方案的生存率并无明显差异，但此研究病例数极少，其结论并不可靠。肝切除或肝移植术后肿瘤复发是手术治疗混合型肝癌预后差的主要原因。Wu等[15]报道中，1年、2年、3年复发率分别是44%、53%和59%，平均复发时间为7个月。对不能切除的HCC或术后复发的HCC，经导管动脉化疗栓塞术(TACE)或经皮酒精注射(PEI)是常用的治疗方法，但对不能手术的或术后复发的混合型肝癌，TACE或PEI 治疗反应差，而射频消融或冷冻消融或化疗可能有效[9]。

总之，混合型肝癌在临床上少见，但恶性程度高，预后差，本组病人数量较少，后期会如实增加病例。根治性肝切除术治疗直径在5 cm以内的混合型肝癌可取得与HCC相近的长期预后，而本院暂无条件及资格实行肝移植术，肝移植术效果及预后有待进一步评估，而其经验已有他人论述，如Itoh等[13]及Chang等[12]。非手术治疗模式如局部消融术或TACE对不能手术切除的或术后复发的混合型肝癌效果尚需临床进一步研究。