不同干预措施在高龄和（或）体弱胶质母细胞瘤中应用的网状meta分析

李梅 郝术红 李金明 郭振忠 韩仟 张卫红 付爱军 朱军 陈通

华北理工大学附属医院1神经外科，3护理部（河北唐山063000）；2玉田县医院（河北唐山063000）

针对新诊断胶质母细胞瘤患者，目前国际通行的标准治疗方案为：放疗结合同步辅助替莫唑胺治疗［1⁃2］。但该治疗方案随着患者年龄增加其治疗的有效性降低［3］。然而，此类患者接近50%在诊断时年龄超过65岁。年龄和性能状态被认为是两个重要的预后因素，老年和性能状态较差的患者平均生存期仅为几个月，并没有长期存活者。以往基于老年患者较差的基线状态、治疗耐受性差和治疗导致副作用的发生率较高等特征，许多临床医生针对这类患者多采取保守治疗，大多数临床试验也将这类患者排除，因此用于指导高龄和体弱胶质母细胞瘤患者治疗的可靠数据较少［4⁃5］。当前在此类患者中的治疗方案包括各种不同放疗方案、替莫唑胺化疗或者不同放疗结合替莫唑胺化疗，但哪种方案更合理并没有达成共识［6⁃8］。同时，近期发表的2篇三期临床随机试验也得出了相反的结论［9⁃10］。这种矛盾现象进一步增加了临床医生在制定此类患者治疗方案方面的难度。网状meta分析是近年新兴的统计学方法，可以对直接和间接证据进行整合，分析不同干预措施间的疗效和排序何种方案更优两大作用。基于此类统计学方法的特点，为了寻求目前最佳治疗方案，笔者从网状meta分析的角度出发，收集当前老年胶质母细胞瘤治疗相关的所有文章、分析不同干预措施在此类患者中的有效性、并排序何种方案效果更优。

1 材料与方法

1.1文献纳入及排除标准文章纳入标准：（1）研究对象：新诊断胶质母细胞瘤患者，年龄≥50岁，KPS≥50%或WHO性能评分为0～3；（2）治疗措施：各种放疗方案、替莫唑胺化疗方案或放化疗结合治疗方案；（3）研究类型：仅纳入随机临床试验，同一作者发表的相似的文章选择最近发表的一篇。（4）结果指标：可从原始文章或联系原作者获得总生存期（overall survival，OS）、无进展生存期（progression⁃free survival，PFS）、总生存率或者Kaplan⁃Meier生存曲线图。文章中出现下述情况则进行排除：患者有严重的出血或凝血功能障碍，心、肺、肝肾等方面的系统性疾病；先前患有其他类型的低级别胶质瘤或其他部位肿瘤；先前接受过替莫唑胺或其他化疗药物治疗或其他方式治疗；育龄期妇女排除怀孕或者正在哺乳期的患者；没有对照组的单臂试验。

1.2检索策略采用（glioma OR glioblastoma）AND（elderly OR aged OR frail）AND（temozolo⁃mide OR temodar OR chemotherapy）AND（radiother⁃apy OR radiation therapy）AND（randomized con⁃trolled trial OR random*）英、中文检索式分别对Pubmed、Cochrane library、EMbase、CNKI、CBM、维普、万方各数据库进行检索，截止日期为2018年3月31日；人工检索相应的参考文献、会议论文摘要、WHO临床注册中心正在进行的或已完成尚未发表的临床研究、近2～3年发表的相关系统评价或meta分析文章中所纳入分析的研究。

1.3资料筛选和质量评估由2名经过专业培训的系统评价员独立筛选所有文章，通过阅读题目、摘要和全文排除无关、重复及不符合试验设计纳入排除标准的所有文章；对纳入的所有研究采用Cochrane风险偏倚评估工具进行评估；在资料筛选和质量评估过程中遇到任何问题，都由二者进行讨论、协商解决或者询问第三者意见进行解决。

1.4数据提取所有纳入分析的研究数据提取信息包括：作者、年份、研究对象、每个干预组人数、干预措施类型（如：放、化疗剂量、疗程）、结果指标（死亡风险比及其95%可信区间）。

1.5统计学分析

1.5.1异质性、一致性检验对纳入所有文章进行异质性检验，当P＞0.1、I2＜20%时，则认为结果无异质性，采用固定效应模型（fixed effect model）；否则采用随机效应模型（random effect model）。直接和间接证据进行合并前进行一致性检验、分析其是否可进行合并。

1.5.2网状meta分析利用网状meta分析可以对直接和间接证据进行合并分析的作用，采用统计学软件Stata 13.0分析所有干预措施的治疗效果，通过秩序图排列哪种效果更优。

2 结果

2.1文献检索流程及结果按照研究设计检索式对各数据库进行检索，共检出854篇文章。通过阅读题目、摘要将重复和不相关的文章排除，剩余文章64篇进行全文阅读；阅读全文过程中将回顾性研究、单臂试验等文章排除，剩余12篇；最后按照研究设计纳入、排除标准进行筛选，纳入7篇文章进行网状meta分析；其中一个研究为包含3个试验组的三臂试验将其整合为2个试验组的二臂试验，纳入分析的文章包含7种干预措施，见表1。

2.2质量评估采用Cochrane偏倚风险评估工具，从随机化、分配隐藏、施盲、选择性偏倚、不完整资料和其他偏倚6方面进行方法学的质量评估。在原始研究中以随机化的实施与否为例，进行了随机化且方法恰当则归为低偏倚风险、随机化实施过程的信息不充分而不足以判断“高”或“低”则归为不清楚偏倚风险、未进行随机化则定义为高偏倚风险，余下条目均按照此种标准评价偏倚风险的高低，见图1。

2.3传统meta分析在传统meta分析中，标准放疗与大分割放疗方案相关的研究进行合并，无统计学异质性（I2=0%，P=0.64），采用固定效应模型；标准放疗与替莫唑胺方案相关的研究进行合并，有统计学异质性（I2=68%，P=0.08），采用随机效应模型（表2）。揭示：在老年胶质母细胞瘤患者中，标准放疗与大分割放疗、支持治疗、单独替莫唑胺治疗方案相比，在总生存期方面差异无统计学意义（均P＞0.05）；大分割放疗与单独替莫唑胺治疗、短期放疗、大分割放疗结合贝伐单抗方案相比，在总生存期方面差异也无统计学意义（均P＞0.05）；而大分割放疗结合替莫唑胺治疗与大分割放疗方案相比，延长了此类患者的总生存期（P＜0.05）。

表1 纳入文章的基本情况Tab.1 Overview of literature included

图1 纳入文章的质量评估Fig.1 Quality assessment of identified literature

表2 成对直接比较的meta分析Tab.2 Results of direct pairing comparisons

2.4 网状meta分析结果

2.4.1 不同干预措施的网络图绘制进行分析的7种不同干预措施网络图绘制（图2），两干预间有连线的表示有直接比较证据，没有连线的表示缺乏直接比较证据，图中圆点的大小代表样本量的多少，连线的粗细代表研究数目的多少。

图2 纳入分析的7种干预措施的网络图Fig.2 Network chart of the included 7 different interventions

2.4.2 网状meta分析的一致性检验纳入分析的7种干预措施存在一个闭合环遂进行一致性检验，发现不一致因子（inconsistent factor，IF）的95%可行性区间下限达到0，揭示：无明显的不一致性（IF=0.83，95%CI=0.00～2.31），直接和间接证据可进行合并。

2.4.3 网状meta分析秩序图对纳入的7种不同干预措施进行分析（图3），图中曲线下面积大小的排序即为该干预措施治疗有效性的排序；从最优到最差排序依次为：大分割放疗结合替莫唑胺治疗，大分割放疗和短期放疗，单独替莫唑胺治疗；大分割放疗结合贝伐单抗，标准放疗，最后为支持治疗。

图3 不同干预措施有效性秩序图Fig.3 Rank chart of the effectively with the different interventions

3 讨论

目前，考虑到老年和体弱胶质母细胞瘤患者的预期寿命较短，大多数患者在诊断后几周或几个月内死亡，因此针对此类患者的治疗方案选择要结合多重因素［11⁃12］。2007年进行的一个多中心随机试验揭示标准放疗方案与单独支持治疗方案相比，死亡风险降低了53%，且没有治疗相关的严重副作用发生［13］。一些研究者基于大分割放疗方案减少了治疗和住院时间，花费较少的特点也提出在这类患者中使用该方案［14］。此外基于胶质母细胞瘤血管内皮生长因子高表达、MGMT启动子甲基化状态等特点，提出使用替莫唑胺和贝伐单抗等化疗药物治疗［15⁃16］。

本研究采用网状meta分析的原理，筛选现有的所有新诊断老年和（或）体弱胶质母细胞瘤患者治疗相关的随机临床试验，最后纳入7篇文章进行分析。这些研究中包含7种不同的干预措施，分别为标准放疗、大分割放疗、短期放疗、单独替莫唑胺治疗、大分割放疗结合替莫唑胺或贝伐单抗。利用传统meta分析进行直接配对比较发现，除大分割放疗结合替莫唑胺治疗与大分割放疗方案相比提高了患者的生存期；其余不同干预措施间的直接配对比较在此类患者总生存期方面，并没有显著的统计学差异。在此基础上对直接和间接比较证据合并进行网状meta分析，揭示：在新诊断老年和（或）体弱胶质母细胞瘤患者中，大分割放疗结合替莫唑胺治疗、大分割和短期放疗、单独替莫唑胺治疗、大分割放疗结合贝伐单抗方案的治疗有效性均优于标准放疗方案和支持治疗，其中排序最优的方案为大分割放疗结合替莫唑胺治疗。

根据原始研究中纳入患者的基线状态情况，发现采用大分割放疗结合替莫唑胺治疗方案的患者为年龄≥65岁、WHO性能状态0～2；即说明在具有较好性能状态的老年胶质母细胞瘤患者中此方案可能是一个合理的选择。另一方面，本研究首次从网状meta分析的角度出发，进一步证实了在此类患者中选择大分割/短期放疗方案和单独替莫唑胺治疗方案比标准放疗方案更加合理。这一发现为临床医生针对此类患者治疗方面的选择提供了参考依据。但本次纳入分析的研究在副作用方面并没有进行详细的报道，故在将来的研究中仍需探索这7种不同干预措施的副作用发生情况。且该统计学方法很大程度上受限于原始研究质量，须待到高质量、大型随机临床试验发表后再次进行评估和分析。

综上，本研究首次从网状meta分析角度出发，揭示：在具有较好性能状态的新诊断老年胶质母细胞瘤患者中，大分割放疗结合替莫唑胺治疗方案是一个合理的选择；另外，在老年和（或）体弱的新诊断胶质母细胞瘤患者中，选择大分割/短期放疗方案和单独替莫唑胺治疗方案更加合理。