美罗培南联合利奈唑胺治疗重症肺部感染的临床疗效及其对炎性因子、动脉血气分析指标的影响

翟 静，李向欣

重症肺部感染是临床常见急危重症之一，多由耐药菌或致病性较强的病原菌感染引起，老年人、术后患者及体质弱、昏迷者多见［1］。重症肺部感染病情进展较快，易引起呼吸衰竭或休克，致死率较高，临床治疗较棘手［2］。控制肺部的感染灶是治疗重症肺部感染的关键［3］，而早期、合理应用抗生素是有效控制肺部感染的关键。美罗培南是第二代碳青霉烯类广谱、强效抗菌药物，对多数需氧菌和厌氧菌有效且神经毒性、对肾功能影响小，常用于治疗重症感染，也是耐药菌感染的最后选择［4］。利奈唑胺是一种新型恶唑烷酮类抗菌药物，对革兰阳性菌有良好的抗菌作用，同时对多药耐药菌有很强的抗菌作用，且与其他抗菌药物之间无交叉耐药性［5］。本研究旨在探讨美罗培南联合利奈唑胺治疗重症肺部感染的临床疗效，并探讨其对炎性因子、动脉血气分析指标的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年6月—2017年10月北京市昌平区医院呼吸内科收治的重症肺部感染患者78例，均符合2007年美国感染病学会/美国胸科学会制定的重症肺部感染诊断标准［6］，并存在咳嗽、气喘、发热等症状，经胸部影像学检查证实存在大面积肺部感染灶，可伴有肺不张、呼吸衰竭等，经常规抗菌药物治疗效果不理想。排除标准：（1）行机械通气者；（2）伴有严重免疫功能低下、免疫缺陷、凝血功能障碍、难以控制的呼吸衰竭及采用免疫抑制剂治疗者；（3）既往有酗酒、药物滥用史者；（4）存在恶性血液系统疾病或行骨髓移植者；（5）存在美罗培南或利奈唑胺禁忌证者；（6）正在参与其他临床药物试验者；（7）病例资料不完整或不能配合完成本研究者。根据住院顺序编号后采用随机数字表法将所有患者分为对照组与观察组，每组39例。两组患者性别、年龄、基础疾病比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1），具有可比性。本研究经北京市昌平区医院医学伦理委员会审核批准，所有患者自愿参与本研究并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组患者均在积极治疗原发疾病的基础上给予常规治疗，包括吸氧、解痉、平喘、雾化吸入、营养支持等，并使用纤维支气管镜进行肺泡灌洗。对照组患者在常规治疗基础上给予美罗培南〔住友制药（苏州）有限公司生产，国药准字J20140169〕1 g+0.9%氯化钠溶液100 ml静脉滴注，3次/d，连续治疗14 d；观察组患者在对照组基础上给予利奈唑胺（Fresenius Kabi Norge AS生产，注册证号H20090516）600 mg静脉滴注，2次/d，连续治疗14 d。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 比较两组患者临床疗效，临床疗效判断标准：治疗后患者临床症状、肺部湿啰音完全消失，影像学检查证实局部阴影吸收＞3/4为痊愈；治疗后患者临床症状、肺部湿啰音明显改善，影像学检查证实局部阴影吸收1/2～3/4为显效；治疗后患者临床症状、肺部湿啰音有所好转，影像学检查证实局部阴影吸收＜1/2为好转；治疗后患者临床症状、肺部湿啰音无缓解或出现恶化，影像学检查提示局部阴影无吸收或出现增大为无效［7］。

1.3.2 炎性因子 分别于治疗前后采集两组患者清晨空腹外周静脉血5 ml，3 500 r/min离心15 min（离心半径3 cm），取上层血清并置于EP管中，-80 ℃冰箱保存待测；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平，试剂盒购自武汉默沙克生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.3.3 动脉血气分析 分别于治疗前后采集两组患者桡动脉血1 ml，采用丹麦雷度血气分析仪检测动脉血氧分压（PaO2）、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）、动脉血氧饱和度（SaO2）、pH值。

1.3.4 临床症状及体征改善时间、痰菌转阴时间及住院时间

记录两组患者临床症状及体征改善时间、痰菌转阴时间及住院时间，其中临床症状及体征改善时间包括体温恢复正常时间、咳嗽消失时间、咳痰消失时间、肺部啰音消失时间。

1.3.5 不良反应 观察两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 使用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，计量资料以（）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料分析采用χ2检验；等级资料分析采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（Z=-2.046，P=0.041，见表2）。

表2 两组患者临床疗效比较〔n（%）〕Table2 Comparison of clinical effect between two groups

2.2 炎性因子 治疗前两组患者血清CRP、PCT、TNF-α水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者血清CRP、PCT、TNF-α水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.3 动脉血气分析指标 两组患者治疗前PaO2、PaCO2、SaO2、pH值及治疗后pH值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者PaO2、SaO2高于对照组，PaCO2低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.4 临床症状及体征改善时间、痰菌转阴时间及住院时间观察组患者体温恢复正常时间、咳嗽消失时间、咳痰消失时间、肺部啰音消失时间及痰菌转阴时间、住院时间均短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表5）。

2.5 不良反应 两组患者治疗期间均无不良反应发生。

3 讨论

肺部感染是临床常见病、多发病，在所有感染性疾病中占50%以上［8］。近年来，肺部感染发生率及病死率呈现逐年升高趋势，并成为导致临床死亡事件的重要原因。重症肺部感染患者因支气管黏膜局部充血、水肿而导致支气管引流不畅［9］，可造成肺泡表面活性物质减少，进而引发肺不张、呼吸衰竭等，严重威胁患者生命安全。正确、合理地选择和应用抗菌药物是有效控制重症肺部感染和降低患者病死率的关键［10］。

表1 两组患者一般资料比较Table1 Comparison of general information between the two groups

表3 两组患者治疗前后血清炎性因子水平比较Table3 Comparison of serum level of inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

表3 两组患者治疗前后血清炎性因子水平比较Table3 Comparison of serum level of inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

注：CRP=C反应蛋白，PCT=降钙素原，TNF-α=肿瘤坏死因子α

?

表4 两组患者治疗前后动脉血气分析指标比较（Table4 Comparison of arterial blood-gas analysis index between the two groups before and after treatment

表4 两组患者治疗前后动脉血气分析指标比较（Table4 Comparison of arterial blood-gas analysis index between the two groups before and after treatment

注：PaO2=动脉血氧分压；PaCO2=动脉血二氧化碳分压，SaO2=动脉血氧饱和度；1 mm Hg=0.133 kPa

?

表5 两组患者临床症状及体征改善时间、痰菌转阴时间及住院时间比较（，d）Table5 Comparison of improvement time of clinical symptoms and signs，sputum negative conversion time and hospital stays between the two groups

表5 两组患者临床症状及体征改善时间、痰菌转阴时间及住院时间比较（，d）Table5 Comparison of improvement time of clinical symptoms and signs，sputum negative conversion time and hospital stays between the two groups

?

美罗培南是一种广谱β-内酰胺类抗生素，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、需氧菌、多重耐药菌及产β-内酰胺酶的致病菌均有很强的抗菌作用［11］，目前已被广泛用于治疗重症感染。美罗培南能穿透多数革兰阳性菌和革兰阴性菌的细胞壁并与细胞壁上青霉素结合蛋白结合，继而干扰细胞壁合成，达到杀伤细菌的目的［12］；美罗培南稳定性较强，能耐受多数β-内酰胺酶的水解作用，有利于抑制细菌耐药性，但美罗培南不适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染，且可能与其他碳青霉烯类药物产生交叉耐药［13］。此外，美罗培南在C-2位侧链位置导入了弱碱性基因，不仅可增强药物对革兰阴性菌的抗菌活性，还有利于减轻肾脏、中枢神经系统毒性［14］。有研究表明，单用美罗培南治疗重症感染的有效率约为82.0%，治疗无效的原因可能与感染MRSA或与既往应用碳青霉烯类药物有关［15］。

利奈唑胺为恶唑烷酮类抗菌药物，具有较广的革兰阳性菌抗菌谱，对耐万古霉素葡萄球菌、MRSA、耐万古霉素肠球菌（VRE）、耐药厌氧菌及耐青霉素肺炎球菌均有抗菌活性。利奈唑胺主要通过与细菌50s亚基上核糖体RNA的23B位点结合而抑制肽键形成过程中肽链由A位点向P位点移位，从而抑制细菌70s起始复合物的形成，发挥抑菌作用［16］。利奈唑胺的主要适应证为对其他抗生素耐药的革兰阳性菌感染，一般不应用于对青霉素类、头孢菌素类等抗生素敏感的细菌感染。此外，利奈唑胺还具有高度的组织穿透力，对肺部组织、骨骼、肌肉等渗透性良好，药物动力学良好，在肺部感染治疗方面具有独特优势［17］。本研究结果显示，观察组患者临床疗效优于对照组，与屈洪艳等［18］研究结果一致，表明美罗培南联合利奈唑胺治疗重症肺部感染的临床疗效确切，可有效控制肺部感染，两者具有一定协同抑菌作用。

炎性反应、促炎因子释放、血流动力学改变是重症肺部感染的主要病理改变。CRP是肝脏在白介素6（IL-6）作用下释放的非特异性急性时相蛋白，正常生理条件下血液中CRP水平较低，机体发生感染时CRP明显升高，且其改变远早于体温、外周血白细胞计数［19］，因此常用于细菌感染的诊断。研究表明，感染后2 h血清CRP水平即出现升高，48 h达到峰值，而由于其t1/2短于24 h，因此感染控制后血清CRP水平迅速下降，因此血清CRP水平可作为反映机体组织损伤和感染的敏感指标之一［20］；但血清CRP水平常受多种因素影响，如射线、创伤、组织损伤、应激反应、非感染性炎性反应、药物等，因此单独检测血清CRP水平对明确细菌感染类型等有一定局限性。PCT作为降钙素的前体肽，不易受体内激素影响且t1/2较长，全身炎症反应综合征、多器官功能衰竭、细菌异位脓毒症、重症肺部感染患者血清PCT水平明显升高，且血清PCT水平与机体组织感染程度、疾病转归等有关［21］。此外，全身感染患者血清PCT水平升高较CRP等炎性因子更早，一般发病2 h即可检测到，发病6 h急剧上升，发病8～24 h维持较高水平［22-23］。本研究结果显示，治疗后观察组患者血清CRP、PCT、TNF-α水平低于对照组，表明美罗培南联合利奈唑胺能有效降低重症肺部感染患者炎性因子水平，有利于减轻炎性反应。

本研究结果还显示，治疗后观察组患者PaO2、SaO2高于对照组，PaCO2低于对照组，体温恢复正常时间、咳嗽消失时间、咳痰消失时间、肺部啰音消失时间、痰菌转阴时间及住院时间均短于对照组，且两组患者治疗期间均未发生明显不良反应，与陈珊珊等［10］研究结果一致，表明美罗培南联合利奈唑胺能改善重症肺部感染患者动脉血气分析指标，缩短临床症状及体征改善时间、痰菌转阴时间及住院时间，且安全性较高。

综上所述，美罗培南联合利奈唑胺治疗重症肺部感染患者的临床疗效确切，可有效控制肺部感染，降低炎性因子水平，改善动脉血气分析指标，缩短临床症状及体征改善时间、痰菌转阴时间及住院时间，且安全性较高，值得临床推广应用；但本研究观察时间较短、样本量较小，美罗培南联合利奈唑胺治疗重症肺部感染的协同作用机制等仍有待进一步深入探讨。