厄洛替尼对非小细胞肺癌患者免疫细胞影响的研究

张玉扬　孙丽丽　董奇观

[摘要] 目的 探討厄洛替尼用于晚期非小细胞肺患者，对患者免疫细胞及肿瘤标志物的影响。 方法 选取2015年2月～2018年2月我院收治的确诊为晚期非小细胞肺癌患者120例，随机分为两组，对照组为EGFR野生型、突变型或突变情况不明患者，应用含铂两药方案（TP）治疗，研究组为EGFR敏感突变患者，单用厄洛替尼治疗。回顾性分析两组患者的外周血检验免疫细胞及肿瘤标志物结果，进行对比分析。 结果 治疗前两组患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+无明显差异（P>0.05），治疗后研究组患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+显著高于对照组（P<0.05）；研究组治疗有效率为83.33%，显著高于对照组的51.67%，差异有统计学意义（P<0.05）；CEA、CYFAR21-1、CA125水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组患者血清CEA、CYFAR21-1、CA125水平均较治疗前显著降低，且研究组降低程度高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 厄洛替尼对比化疗可以增强患者的细胞免疫功能，提高治疗有效率，应作为首选治疗方案。厄洛替尼对比化疗，对肺癌患者的标志物影响更显著，提示对比化疗对肿瘤细胞的杀伤能力更强。

[关键词] 厄洛替尼；非小细胞肺癌；靶向治疗；免疫细胞

[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）23-0004-04

Effect of erlotinib on immune cells in patients with non-small cell lung cancer

ZHANG Yuyang SUN Lili DONG Qiguan ZHAO Lin YUE Yuanyuan

Department of Second Internal Medicine， General Hospital of Fushun Mining Bureau， Fushun 113008， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of erlotinib on the immune cells and tumor markers in patients with advanced non-small cell lung disease. Methods A total of 120 patients with advanced non-small cell lung cancer who were admitted in our hospital from February 2015 to February 2018 were selected and were randomly divided into two groups. The patients with EGFR wild type mutant or unclear mutation in the control group were treated with platinum-based chemotherapy regimens（TP）. The EGFR-sensitive mutation patients in the study group were treated with erlotinib alone. The results of peripheral blood test of immune cells and tumor markers in both groups were retrospectively analyzed and comparatively analyzed. Results There was no significant difference in CD4+， CD8+， and CD4+/CD8+ before treatment（P>0.05）. After treatment， CD4+， CD8+， and CD4+/CD8+ in the study group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. The treatment effective rate in the study group was 83.33%， significantly higher than that in the control group（51.67%）， and the data between the two groups were statistically significant difference （P<0.05）. There was no statistically significant difference in CEA， CYFAR21-1， CA125 levels（P>0.05）. Serum CEA， CYFAR21-1， and CA125 levels in the two groups after treatment were significantly lower than those before treatment， and the reduction degree in the study group was higher than that in the control group. The difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Erlotinib comparative chemo therapy can enhance the cellular immune function of patients and increase the efficiency of treatment， which should be the first choice for treatment. It has more significant effect on the markers of lung cancer patients， suggesting that comparative chemotherapy has a greater ability to kill tumor cells.

[Key words] Erlotinib； Non-small cell lung cancer； Targeted therapy； Immune cells

非小细胞肺癌是肺癌中常见的类型，在临床中具有较高的发病率，严重影响患者的身体健康。临床中对于该病的治疗，多以手术和化疗为主，主要目的是改善患者临床症状，提高其生活质量。随着对肿瘤分子生物学机制的深入研究，越来越多的肿瘤靶向治疗逐渐被开发应用于临床上，有良好的治疗效果[1，2]。厄洛替尼是临床中一种新型的靶向药物，在临床中具有重要的意义。因此，本次研究旨在观察厄洛替尼对比含铂两药方案治疗晚期非小细胞肺患者对患者免疫细胞的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年2月～2018年2月来我院接受治疗经病理证实确诊的晚期非小细胞肺癌患者120例，随机均分为两组，对照组应用含铂两药方案治疗，研究组应用厄洛替尼治疗，研究组男34例，女26例，体重51.5～58.5 kg，平均（54.9±1.3）kg 。对照组男29例，女31例，体重52.4～58.3 kg，平均（53.5±1.8）kg。两组患者的性别、体重等一般资料具有可比性（P>0.05），同时本研究经过医院伦理委员会的批准。

纳入标准[3]：（1）经病理证实的非小细胞肺癌患者；（2）有1处以上远处转移，无根治性手术或放疗适应症（按AJCC第8版标准）；（3）ECOG评分小于2分。

排除标准[4]：（1）免疫系统原发性疾病的患者；（2）严重的心、肝、肾功能障碍的患者。

1.2 方法

对照组：对照组60例晚期非小细胞肺癌患者，EGFR野生型、突变型或未检，接受化疗前调整血细胞及肝肾功能，符合化疗标准，行TP方案化疗，在治疗期间不接受其他抗肿瘤治疗，化疗方案：多西他赛（艾素）（国药准字：H20020543/H20080366，生产企业：江苏恒瑞医药股份有限公司；药品特性：化学药品，0.5 mL：20 mg/1.5 mL：60 mg）75 mg/m2，d1，顺铂（国药准字H20023460，生产企业：山东齐鲁制药有限公司；药品特性：化学药品，10 mg）：25 mg/m2，d1～3，每3周为1个周期。同时给患者适当水化利尿及止吐、保肝等处理，防治化疗并发症。对于合并疼痛、剧烈咳嗽的患者，可加服止痛、镇咳药物，对症治疗。

研究组：研究组60例非小细胞癌患者，由组织检测或外周血检测EGFR敏感突变（19外显子缺失突变或21外显子L858R突变、L861Q突变或18外显子G719X或20外显子的S768I突变），行厄洛替尼靶向治疗[5，6]。在治疗期间不接受其他肿瘤治疗方案，患者口服150 mg/d厄洛替尼（注册证号：H20120102；分装企业：F.Hoffmann-La Roche Ltd；药品特性：化学药品，150 mg），于进食前60 min或者进食后120 min温水服用。

1.3 观察指标

（1）细胞免疫功能，应用流式细胞仪，通过标记抗体检测患者的CD4+、CD8+并计算CD4+/CD8+。（2）疗效评估按RECIST 1.1评价标准，CR：临床与影像学肿瘤证据均消失；PR：以基線总LD作为参考，靶病灶LD之和较原来减少30%以上；SD：病情状况稳定，病灶缩小未达到PR标准，或者病灶增大未达到进展情况；PD：病灶不稳定，靶病灶LD之和较原来增加至少20%，或者出现一个或者多个新病灶。以CR+PR统计治疗有效率。（3）肿瘤指标物水平变化，包括血清CEA、CYFAR21-1、CA125的水平，采取酶联免疫吸附法进行测定，做好详细的记录。

1.4统计学方法

应用SPSS 21.0软件对数据进行分析处理，计数资料用率（%）表示，组间差异采用χ2检验，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组间差异采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后免疫学指标变化比较

治疗前两组CD4+、CD8+、CD4+/CD8+无明显差异（P>0.05），治疗后研究组CD4+、CD8+、CD4+/CD8+较治疗前增高，差异有统计学意义（P<0.05）；对照组CD4+、CD8+、CD4+/CD8+较治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后研究组患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 两组近期临床疗效比较

研究组治疗有效率为83.33%，显著高于对照组的51.67%，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 肿瘤标志物水平变化比较

治疗前研究组与对照组血清中CEA、CYFAR21-1、CA125水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组患者血清CEA、CYFAR21-1、CA125水平均较治疗前显著降低，且研究组降低程度高于对照组，组间数据比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

3讨论

近年以来，随着环境污染的加重、吸烟人数的增加、生活习惯的改变，肺癌的发病率居高不下，其发病率和死亡率均居所有肿瘤的首位[7-10]。2015年的统计结果表明，在我国肺癌的发病率和死亡率均居于各种恶性肿瘤首位。肺癌按病理分为非小细胞肺癌、小细胞肺癌两种主要类型，其中非小细胞肺癌占大多数，约占全部肺癌的85%。非小细胞肺癌早期缺乏特异性临床症状和体征，多数患者确诊时已出现远处转移，失去了根治性局部治疗的机会，全身治疗是其主要的治疗方案[11，12]。化疗和EGFR-TKI治疗，是主要的治疗手段。肿瘤对宿主的免疫功能产生抑制，从而逃避机体的免疫监视，促进肿瘤生长。随着瘤细胞的增殖，患者体内的免疫系统也发生紊乱[11-15]。人体免疫系统中T细胞是主要的抗肿瘤细胞，CD4+、CD8+细胞是主要的抗肿瘤因子[16]，其中CD4+淋巴细胞是人体抗肿瘤免疫的辅助细胞，调控机体免疫功能。CD8+细胞作为细胞毒性T细胞，可以对肿瘤靶细胞进行细胞毒性杀伤，两者比例影响宿主的抗肿瘤功能[17，18]。厄洛替尼是新型的一种EGFR抑制剂，用于EGFR敏感突变的晚期非小绌胞肺癌患者，能够与细胞当中的三磷酸腺苷结合，降低酪氨酸激酶活性水平，减少肿瘤细胞转移侵袭，加速肿瘤细胞凋亡，强化化疗敏感度[7-9]。厄洛替尼能够抑制单核细胞的迁移，而单核细胞是人体免疫应答的重要成员[19]。

本研究结果显示，治疗前两组CD4+、CD8+、CD4+/CD8+无明显差异，治疗后研究组CD4+、CD8+、CD4+/CD8+较治疗前增高，对照组CD4+、CD8+、CD4+/CD8+较治疗前降低，治疗后研究组患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+显著高于对照组。提示厄洛替尼改善患者细胞免疫功能，化疗抑制患者细胞免疫功能。对免疫功能的影响可能是以厄洛替尼为代表的EGFR-TKI类药物治疗肺癌的另一作用途径。临床数据显示，研究组患者临床治疗有效率达83.33%，显著高于对照组的51.67%。进一步说明，厄洛替尼靶向治疗方案在晚期非小细胞肺癌中治疗是可行的，能够有效提高患者临床疗效。主要是由于厄洛替尼可以发挥特异性的肿瘤细胞灭杀作用，更好地抑制肿瘤发生与生长。该药物属于一种新型的小分子化合物，能够较好抑制人表皮生长因子受体的信号传输，从而抑制肿瘤的发生，提高临床疗效。研究也显示，厄洛替尼可以有效抑制酪氨酸激酶的活性，从而影响与抑制肿瘤生长，发挥抗癌作用。另外，研究还显示，治疗后两组患者血清CEA、CYFAR21-1、CA125水平均较治疗前显著降低，且研究组降低程度高于对照组，组间数据比较，差异有统计学意义（P<0.05）。进一步说明，厄洛替尼在非小细胞肺癌治疗中可以更好地改善肿瘤指标物的水平，发挥药物作用。其中，血清CEA、CYFAR21-1、CA125水平高表达对肿瘤的浸润和肿瘤转移起到较好的促进作用，并使癌细胞快速转移与扩散[20，21]。厄洛替尼靶向治疗后其血清中CEA、CYFAR21-1、CA125水平显著降低，进一步说明，厄洛替尼在非小细胞肺癌治疗中的应用优越性，可以改善肿瘤标志物血清指标水平，提示其对肿瘤细胞的杀灭作用更显著。

综上所述，对于晚期非小细胞肺癌患者，厄洛替尼靶向治疗方案可改善患者的免疫功能，对肿瘤细胞的杀灭作用更强，可改善患者生存质量，体现出了对比化疗的优越性。这一结果支持对EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者，TKI类作为首选治疗方案。

[参考文献]

[1] 胡潺潺，连相尧，朱翠敏，等. 厄洛替尼對非小细胞肺癌脑转移细胞PC14/B侵袭转移能力的抑制作用[J]. 中国临床药理学杂志，2016，32（12）：1118-1120.

[2] Bidoli P，Zilembo N，Cortinovis D，et al. Randomized phase II three-arm trial with three platinum-based doublets in metastatic non-small-cell lung cancer. An Italian Trials in Medical Oncology study[J]. Annals of Oncology，2016，18（3）：461-467.

[3] 刘显红，马丽霞，张爽，等. 厄洛替尼治疗吉非替尼失败后晚期非小细胞肺癌的疗效[J]. 中国老年学杂志，2011， 31（24）：4790-4791.

[4] Barlesi F，Mazieres J，Merlio JP，et al. Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung cancer：results of a 1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup（IFCT）[J]. Lancet，2016，387（10026）：1415-1426.

[5] 陈文武，毛良平，牟方红，等. 克唑替尼靶向治疗的非小细胞肺癌患者血清肿瘤标志物水平变化及意义[J]. 山东医药，2017，57（29）：62-64.

[6] Kobayashi S，Boggon TJ，Dayaram T，et al. Mutation and Resistance of Non-Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib[J].New England Journal of Medicine，2016，352（8）：786-792.

[7] 江再茂，丁江华，左新年. 厄洛替尼一线治疗老年非小细胞肺癌脑转移7例疗效观察[J]. 安徽医药，2012，16（6）：824-825.

[8] 孙长江，张西志，陈勇. 厄洛替尼治疗老年晚期非小细胞肺癌的疗效[J]. 南方医科大学学报，2012，32（12）：1839-1841.

[9] Goldstraw P，Chansky K，Crowley J，et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project：Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming（Eighth）Edition of the TNM Classification for Lung Cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology，2016，11（1）：39-51.

[10] 江波，金从国，涂长玲，等. 外周血循环肿瘤细胞 EGFR表达对晚期非小细胞肺癌患者 TKI 治疗效果及预后的影响[J]. 山东医药，2016，56（40）：86-88.

[11] 胡忠杰，张斯时，许夏云. 厄洛替尼联合安康欣胶囊治疗中晚期非小细胞肺癌80例临床观察[J]. 广西医科大学学报，2013，30（2）：263-264.

[12] Ou SH，Ahn JS，De PL，et al. Alectinib in Crizotinib-Refractory ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer：A Phase II Global Study[J]. Journal of Clinical Oncology，2016，34（7）：661-668.

[13] 戴斌，杨颖乔. 厄洛替尼治疗老年非小细胞肺癌者的疗效和安全性[J]. 基因组学与应用生物学，2016，35（8）：1887-1892.

[14] Hirsch FR，Mcelhinny A，Stanforth D，et al. PD-L1 Immunohistochemistry Assays for Lung Cancer：Results from Phase 1 of the Blueprint PD-L1 IHC Assay Comparison Project[J]. Journal of Thoracic Oncology，2017， 12（2）：208-222.

[15] 黄大为. 厄洛替尼一线对老年中晚期非小细胞肺癌的疗效分析[J].临床肺科杂志，2013，18（3）：392-394.

[16] Aupérin A，Le PC，Rolland E，et al. Meta-analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer[J]. Journal of Clinical Oncology，2016，28（13）：2181-2190.

[17] 原强，兰胜民，郭汝元，等. 厄洛替尼与X射线对人食管癌KYSE450细胞生长抑制的影响[J]. 中华肿瘤防治杂志，2016，23（6）：352-357.

[18] 张楠，李铁军，李鲲鹏，等. 血清肿瘤标志物谱及趋化因子蛋白在肺癌中的表达及预测价值研究[J]. 重庆医学，2017，46（25）：3484-3485.

[19] 康睿，王莉，李林娟，等. 厄洛替尼、奈达铂联合培美曲塞治疗晚期非小细胞肺癌临床疗效及其对患者免疫功能的研究[J]. 临床和实验医学杂志，2016，15（17）：1690-1692.

[20] Fehrenbacher L，Spira A，Ballinger M，et al. Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer （POPLAR）：a multicentre，open-label，phase 2 randomised controlled trial.[J]. Lancet，2016，387（10030）：1837-1846.

[21] 杜軍华，乔洪源，尹宜发. 血清CEA、CA125及Cyfra21-1水平对中晚期非小细胞肺癌患者预后的影响[J]. 肿瘤防治研究，2016，43（2）：137-140.

（收稿日期：2018-05-15）