归芍六君子汤加减辅助化疗治疗大肠癌肝转移25例临床研究

史碧霄 曹 云 李 烜

（南京中医药大学附属医院，江苏南京 210029）

近年来，大肠癌的发病年龄日趋年轻化，其致死率在所有肿瘤中排名第3。肝脏是大肠癌血道转移主要的靶器官，肝转移灶的发生成为大肠癌肝转移患者最主要的致死因素[1]。有研究者统计，15%～25%大肠癌患者初诊时已合并肝转移，且80%～90%患者的肝转移灶无法根治性切除[2]，这可能与肝脏受到门静脉和肝动脉的双重供血，血流丰富有关。伊利替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶（FOLFIRI）化疗方案是美国国立综合癌症网络指南治疗晚期大肠癌的推荐方案[3]，但往往伴随一系列不可避免的副反应，临床使用受限。以归芍六君子汤为基础的中药汤剂是我科治疗大肠癌肝转移的常用方，长期临床观察发现可减毒增效，使患者受益颇多。基于此，本研究选取归芍六君子汤加减联合FOLFIRI化疗方案治疗大肠癌肝转移，并与单纯化疗者对照，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2016年10月至2017年12月在江苏省中医院住院的大肠癌肝转移患者48例，采用随机抽样法分为治疗组与对照组。治疗组25例：男16例，女9例；中位年龄60岁；KPS均分77.6分；结肠癌15例，直肠癌10例。对照组23例：男15例，女8例；中位年龄60岁；KPS均分78.7分；结肠癌14例，直肠癌9例。2组患者一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 大肠癌肝转移诊断依据《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（V2013）》[4]中有关标准；分期标准依据第7版国际抗癌联盟结直肠癌TNM分期标准[5]；中医“脾气虚证”证候诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则》[6]拟定：食少纳呆，体倦乏力，神疲懒言，恶心呕吐，脘闷不适，食后腹胀，大便异常（溏泄或时溏时硬），舌质淡，舌体胖或有齿印，苔薄白，脉细弱。

1.3 纳入标准 经病理组织学和细胞学检查确诊为大肠癌，经手术探查或CT、MRI等辅助检查确诊有肝转移灶，TNM分期为Ⅳ期；符合中医脾气虚证诊断标准；造血系统、凝血功能、心肝肾功能基本正常；年龄在18～80岁，KPS评分60分以上，预计生存期3个月以上；患者知情同意并签署知情同意书，可随访。本研究方案经江苏省中医院医学伦理委员会审核通过。

1.4 排除标准 存在心、脑、肝、肾及造血系统等严重疾病者；未按治疗方案用药、资料不全、无法判断疗效者；对研究药物过敏者。

2 治疗方法

2.1 对照组 予盐酸伊立替康（江苏恒瑞医药股份有限公司）180mg/m2，加入0.9%氯化钠注射液250mL中，静脉滴注1.5h，d1；5-氟尿嘧啶（5-FU，上海旭东海普药业有限公司）400mg/m2加入0.9%氯化钠注射液20mL中静脉推注，d1、d2，续以5-FU 600mg/m2静脉泵滴注22h，d1；亚叶酸钙（扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司）200mg/m2，加入0.9%生理盐水250mL中，静脉滴注2h，d1、d2。化疗方案以21d为1个周期。

2.2 治疗组 化疗方案同对照组，同时借鉴全国名中医刘沈林教授治疗大肠癌肝转移的经验，以归芍六君子汤为主方化裁，拟方如下：炒党参15g，炒黄芪15g，炒白术10g，茯苓15g，当归10g，白芍10g，陈皮6g，法半夏10g，三棱10g，莪术10g，半枝莲15g，白花蛇舌草15g，炙甘草3g。嗳气呃逆，脘腹胀满者，加旋覆花15g、代赭石15g、枳壳10g；嘈杂烧心，口渴便结者，加大生地15g、石斛10g、火麻仁30g；郁郁寡欢，胁肋胀痛者，加合欢皮10g、制香附10g、台乌药10g；食后饱胀，胃口不佳者，加炒谷麦芽（各）15g、焦建曲15g、炙鸡内金15g。中药汤剂由江苏省中医院中药房统一煎制，每剂煎为2袋，每袋200mL，早晚各服1袋，以21d为1个周期。

2组均治疗2个周期后进行疗效评价。

3 疗效观察

3.1 观察指标

3.1.1 近期疗效 客观疗效评价标准按照WHO实体瘤客观指标评价标准[7]，分为完全缓解（CR，肿瘤完全消失并至少维持4周）、部分缓解（PR，肿瘤缩小50%以上并至少维持4周）、稳定（SD，病灶缩小不足50%）、进展（PD，肿瘤增大超过25%或出现新病灶）。有效率（RR）为（CR+PR）%，临床收益率（DCR）为（CR+PR+SD）%。

3.1.2 生存质量判定标准 以KPS评分标准为指标。显著改善：KPS评分较治疗前增加＞20分；改善：KPS评分较治疗前增加≥10分；稳定：KPS评分较治疗前无增加或增加＜10分；下降：治疗后KPS评分减少≥10分。

3.1.3 中医症候疗效判定标准 根据《中药新药临床研究指导原则》[6]，观察患者食少纳呆、体倦乏力、神疲懒言、恶心呕吐、脘闷不适、食后腹胀、大便异常（溏泄或时溏时硬）症状，按无、轻、中、重度分别计0、1、2、3分，2组患者均于治疗前和治疗后进行评分，根据积分减少率评价疗效。积分减少率（%）=（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前总积分×100%。显效：中医症候积分减少≥70%；有效：中医症候积分减少≥30%，＜70%；无效：中医症候积分减少＜30%。

3.1.4 化疗反应 依据美国国立癌症研究所（NCI）毒性反应标准观察和记录化疗不良反应的发生情况[8]。

3.1.5 肝功能指标以及肿瘤标志物指标 治疗前后检测患者谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）、总胆红素（TBIL）、癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖类抗原199（CA199）指标。

3.2 统计学方法 采用统计学软件SPSS 22.0对-数据进行分析。计数资料比较用χ2检验，计量资料以（±s）表示，采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

3.3 治疗结果

3.3.1 2组患者近期疗效比较 见表1。

表1 治疗组与对照组近期疗效比较 例（%）

3.3.2 2组患者生存质量改善情况比较 见表2。

表2 治疗组与对照组治疗前后生存质量改善情况比较 例（%）

3.3.3 2组患者中医症候疗效比较 见表3。

表3 治疗组与对照组中医症候疗效比较 例（%）

3.3.4 2组患者化疗反应发生情况比较 见表4。

表4 治疗组与对照组化疗反应发生情况比较 例（%）

3.3.5 2组患者治疗前后肝功能指标及肿瘤标志物指标变化情况比较 治疗后2组患者肝功能指标及肿瘤标志物指标与治疗前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表5。

4 讨论

大肠癌肝转移的病机关键是脾胃虚弱、正气不足，治疗首当以益气健脾、扶正抗癌为主。归芍六君子汤出自《笔花医镜》，组方以扶正补虚为主，具有益气健脾、补血养血之功效。刘沈林教授结合多年的临床经验，在原方的基础上化裁，临床治疗大肠癌肝转移效果显著。方中党参、黄芪、白术、茯苓、炙甘草益气健脾；半夏、陈皮理气和胃、消痞散结；当归、白芍活血养血；三棱、莪术破血行气散结；半枝莲、蛇舌草抗癌解毒。现代药理研究证实，党参、白术能够改善T淋巴细胞功能，通过促进免疫球蛋白合成起到免疫增强作用[9]；黄芪、茯苓可以提升白细胞数量，增强吞噬细胞功能，改善补体功能，提高溶菌酶活性，在多个层面提高机体非特异性免疫功能[10]；三棱、莪术破血散结，抑制肿瘤新生血管的生成，阻断肿瘤细胞的营养供应来源，从而抑制肿瘤增殖，同时三棱、莪术对于调节机体的免疫功能也有不可忽视的作用[11]；半枝莲提取物可以通过线粒体通路诱导人结肠癌HT-29细胞凋亡[12]；白花蛇舌草对于5-FU耐药细胞HCT-8/5-FU具有明显的抑制作用，降低HCT-8/5-FU细胞的活性，有助于改善化疗耐药[13]。

表5 治疗组与对照组治疗前后肝功能指标及肿瘤标志物指标变化情况

本研究结果表明，治疗组在近期疗效、肝功能指标及肿瘤标志物指标的比较中较对照组有一定优势，但差异尚无统计学意义，究其原因，大肠癌肝转移已是肿瘤的终末阶段，患者肿瘤负荷较大，加之本研究周期较短，故在短时间内难以完全控制肿瘤的发展，修复受损的肝功能。在生存质量总改善率和中医症候有效率方面治疗组较对照组优势明显，说明中医药对于提高患者生存质量、改善不适症状方面作用显著。在化疗反应方面，治疗组恶心呕吐、肝肾功能损害和骨髓抑制发生率较对照组有一定优势，但差异无统计学意义，这可能与样本量少、用药周期短有关，而治疗组患者腹泻发生率较对照组明显降低，差异有统计学意义。可见，在临床诊治中，要着重把握大肠癌肝转移的病因病机，并结合患者个体差异进行辨证论治。本研究纳入的样本量较小，观察周期较短，有关加用本方对大肠癌肝转移患者的近期疗效以及化疗反应和肝功能、肿瘤标志物指标的改善作用方面还有待进一步研究证实，相关作用机制也有待进行实验研究。