中药穴位热熨防治大肠癌术后化疗相关性恶心呕吐的临床研究

蒋著椿 廖文伦 吴 可 赵浩翔 卢树乾 罗春艳

（1 贺州市中医医院外一科，广西 贺州 542800；2 桂林市中西医结合医院肛肠科科，广西 桂林 541000）

辅助化疗是大肠癌术后重要治疗手段，能有效降低术后复发及转移率，提高五年生存率。化疗相关性恶心呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）不但会给患者带来身心上的痛苦，还影响规范化治疗的顺利进行。单纯西医治疗效果欠佳，中医药可发挥整体调控和多因素调节的优势，通过多种手段单用或联合应用来防止CINV，具有简便、低廉、有效、不良反应少的特点[1]。该研究采用随机对照法观察中药吴茱萸加小茴香穴位热熨防治大肠癌术后CINV，疗效显著，报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入标准：经病理组织学证实需接受联合化疗的大肠癌（结肠癌及直肠癌）术后患者，参照NCCN肿瘤学临床实践指南[2]及结肠癌规范化诊疗指南（试行）制定[3]。①高危Ⅱ期结直肠癌术后患者，定义为预后较差者，包括：T4（ⅡB、ⅡC 期）、组织学分化差（3/4 级不包括MSI-H者）、脉管浸润、神经浸润、肠梗阻、肿瘤部位穿孔、切缘阳性或情况不明、切缘安全距离不足、送检淋巴结不足12 枚。②Ⅲ期结直肠癌术后患者不愿接受或不耐受放射治疗者。③经手术切除的晚期或转移性结直肠癌不愿接受或不耐受放射治疗者。④KPS≥70分，无化疗禁忌证。

表1 3组患者治疗效果比较

表2 3组患者其他不良反应比较

1.2 排除标准：①合并消化道梗阻或其他原因所致恶心、呕吐者；②合并严重器官和功能障碍者；③上腹部及脐周皮肤破损或相关皮肤病不能耐受热熨者；④不能配合有关检查和治疗者；⑤有化疗禁忌者。

1.3 一般资料：选取贺州市中医医院及桂林市中西医结合医院2016年1月至2018年7月期间符合以上纳入标准及排除标准的30例大肠癌术后化疗患者，采用分层随机法，各组根据入院顺序依次编号，查随机数字表随机分为3组，入组男20例，女10例，年龄38～69岁，平均（53.18±6.35）岁。每组10例（观察第1、3、6次化疗，各30例次），各组资料即性别、年龄、肿瘤分期差异无统计学意义。

1.4 中止、剔除标准：①不能坚持治疗者；②未按治疗方案执行者；③出现严重不良事件或不良反应的受试者；④治疗过程中出现严重的其他并发疾病或病情恶化者。根据中止、剔除标准对部分收纳的病例予以中止和剔除，并认真记录中止和剔除的原因及与临床研究的关系。

1.5 治疗方法：三组患者均三组病例均采用FORFOX4化疗方案，各组患者化疗前30 min 均常规使用昂丹司琼8 mg+0.9%氯化钠注射液10 mL静脉推注，除预定药物外不采用任何止呕、镇静或精神类药物及外治法治疗。治疗组（A组）将吴茱萸与小茴香各250 g混合后加热后先在脐周四穴顺时针循行热熨，待患者适应后将药袋摊敷于神阙、中脘穴及脐周四穴，热熨30 min，分别于化疗前后使用、每日2次。第一对照组（B组）：化疗前以地塞米松10 mg+0.9%氯化钠注射液20 mL静推；第二对照组（C组）给予地塞米松针剂单侧交替足三里穴位注射，分别在化疗前及化疗后使用，每日2次。

1.6 观察指标：观察比较各组患者的恶心呕吐的控制效果（总有效率和完全控制率）、不良反应及化疗前后主要辅助检查指标变化。其中血常规主要观察白细胞、血红蛋白、血小板，肝功能主要观察指标为胆红素、转氨酶，肾功能主要观察指标为尿素氮、肌酐，电解质主要观察指标为钾、钠、钙、氯、磷、镁，肿瘤标志物观察指标为癌胚抗原（CEA）。

1.7 疗效标准：①疗效评定标准参照《临床肿瘤内科手册》[4]拟定。完全控制：化疗以后出现0级反应；有效：化疗以后出现Ⅰ级反应；无效：化疗以后出现Ⅱ级以上反应。总有效以完全控制+有效计。②分级标准按NCI-CTCAEV3.0[5]。恶心、呕吐分级：0级：无恶心、呕吐；Ⅰ级：轻微恶心、呕吐，1次/天，不影响进食；Ⅱ级：恶心较重且频繁，影响进食或明显呕吐，2～5次/天；Ⅲ级：持续严重恶心，不能进食或重度呕吐，＞5次/天；Ⅳ级：难以控制的恶习、呕吐，危及生命。

1.8 统计学处理：采用SPSS20.0进行处理，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

本组30例患者全部顺利完试验（共90例次）。

2.1 各组患者化疗后恶心呕吐发生率及症状分级比较：见表1。 结果示化疗第1天及2～3天，A组总有效率和完全控制率均高于B组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；与C组比较，A总有效率较高，但化疗第1天差异无统计学意义（P＞0.05），化疗后2～3 d两组总有效率差异有统计学意义（P＜0.05）。A组化疗第1天及2～3天A组完全控制率均高于C组，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明治疗组对大肠癌术后急性及迟发性CINV完全控制率优于两个对照组，治疗组对急性CINV总有效率与C组相当、优于B组，对迟发性CINV的总有效率优于两对照组。

2.2 各组患者不良反应比较：见表2。 结果示A组整体不良反应发生率较对照组低，在纳差、头晕、乏力、失眠、便秘等方面优于B组（P＜0.05），在失眠、疼痛不适方面优于C组（P＜0.05）。

2.3 三组主要检查指标比较：见表3。化疗前A组各项指标异常比率与B组及C组比较无显著差异（*P＞0.05），化疗后三组出现血常规及电解质异常的比率均较本组第一次化疗前升高（▲P＜0.05），但A组出现异常的比率明显低于B组及C组（**P＞0.05），主要是以白细胞降低、钾及钠异常为主；三组化疗前肿瘤标志物均以CEA增高为主，部分伴有CA199及CA50轻微升高，化疗后肿瘤标志物大部分降至正常，治疗组与对照组化疗前后肿瘤标志物异常比率无明显差异。

表3 主要检查指标比较

3 讨 论

近年来，随着肿瘤规划化治疗的普及，化疗在各级医院广泛运用，一方面给肿瘤患者带来了生存的希望，另一方面，化疗的不良反应也严重影响患者的生存质量及治疗依从性。

CINV是最常的化疗不良反应，其发生机制复杂，除有近十种神经递质及其相应受体均参与外，还有少部分药物通过感觉、神经因素刺激大脑皮质通路诱发呕吐[6]。尽管止呕药物进行了不断更新换代，但价格昂贵，且CINV仍未得到彻底解决。因此，中医药尤其是中医外治法因其安全、有效特点，越来越受到临床重视。

中医古文献对呕吐病证的研究有着悠久历史，《黄帝内经》不但确立了本病“呕吐”、“呕逆”等病名，还特别指出药食不当也可引发呕吐，后世对呕吐病证从病名、病因病机、诊治等多方面进行了补充及完善。

化疗药物所导致的恶心呕吐归因于“药毒”及“药邪”，因化疗期间患者脾胃虚弱，不易中药口服，宜选择外治减轻CINV[7]。近年的文献报道中，以穴位敷贴、穴位注射、针刺治疗、灸法治疗、耳穴疗法等为主[8]，其中足三里穴位注射防治CINV疗效临床运用较广泛、疗效较确切。治疗组所采用的中药穴位热熨疗法综合疗效优于两个对照组，考虑主要归因于该疗法将温热作用、中药作用与腧穴的特殊作用相结合的综合效应，同时还可能与该疗法无针刺疼痛等不适，避免了患者主观上的恐惧及不良心理刺激有关。

中药吴茱萸具有理气和中、止呕止痛作用，对使用吴茱萸文献的总结分析表明，医案中用于恶心呕吐及眩晕的比率分别占51.74%及19.26%[9]。吴茱萸之升降并用贯穿肿瘤临证应用始终，能降胃逆而止呕吐[10]。小茴香具有理气和中止呕功效，现代药理研究证明小茴香具有调节胃肠功能、保肝、利尿、促渗透、抗肿瘤及减轻癌药不良反应的功效[11]。因二药均含有挥发油成分，能穿透皮肤腠理而被吸收，符合“膏中之药必得气味具厚者方能得力”的外用药原则，二药运用于大肠癌术后CINV有充分的中医药理论基础及现代药理研究支持[12]。

取穴中脐周四穴能调节胃肠功能，中脘穴有健脾胃、助消化、补中气、安神及调节胃肠功能作用[13]，神阙穴为一身气机的枢纽，具有调节正经气血的作用。脐部表皮角质层最薄，屏障功能较差，皮肤筋膜和腹膜直接相连，渗透性强，药物分子较易透过脐部皮肤的角质层，进人细胞间质，迅速弥漫入血而通达全身，被吸收进人血液循环而产生疗效[14]。

综上所述，中药吴茱萸加小茴香穴位热熨防治大肠癌术后CINV疗效显著、经济价廉，临床使用依从性好、不良反应小，但其协同抗肿瘤作用尚不明确。中医外治法在防治CINV中具有较好的前景，但该研究样本量少，且CINV是多因素综合作用的结果，结论仍需大样本及分层随机对照研究加以判定，作用机制也有待进一步研究明确。