孟鲁司特钠联合特布他林对小儿咳嗽变异性哮喘的疗效观察

陈芳

（河南省南阳市中心医院儿科门诊，河南 南阳 473000）

咳嗽变异性哮喘（CVA）是一种以慢性咳嗽为主而无喘息症状和体征的特殊类型哮喘[1]，但存在气道高反应性，且症状可随着时间推移而加重，易反复发作，严重影响患者的身体健康。目前小儿CVA的具体病因及发病机制尚未明确，多数学者认为是由于多种炎症细胞及T淋巴细胞共同参与所致，高达35 %～80 %急性哮喘发作是因上呼吸道病毒感染引起。目前对小儿CVA常采用特布他林治疗，主要药理机制是兴奋气道β2受体，激活腺苷酸环化酶[2]，提高环磷酸腺苷（cAMP）含量，进而抑制内源性致痉物质的释放及内源性介质引起的水肿，最终起到降低血管通透性而达到平喘的作用。此外，有研究证实，有效控制炎症反应是治疗小儿CVA的关键，孟鲁司特钠为白三烯受体拮抗剂，可与呼吸道I型半胱氨酰白三烯受体特异性结合，抑制其诱发的气道炎症反应，进而缓解气道平滑肌痉挛和收缩，对小儿CVA的治疗具有积极意义。但目前国内鲜有孟鲁司特钠联合特布他林治疗小儿CVA的报道。本研究观察两药合用的疗效及对炎性细胞因子的影响，旨在为临床提供指导，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2015年11月—2017年3月收治的CVA患儿96例为研究对象，纳入标准[3]：①符合《咳嗽的诊断与治疗指南（2015版）》中关于CVA的诊断标准；②年龄3～12岁；③无合并严重的心脑血管、肝肾肺等器质性疾病；④肺通气功能正常，支气管激发试验阳性或呼气峰流速（PEF）日变异率＞20%；⑤患儿及家属均自愿参加本研究并签署知情同意书。排除标准：①对本研究涉及药物过敏者；②治疗期间接受其他治疗方案或免疫抑制剂治疗者；③合并上呼吸道感染、肺结核等其他呼吸系统疾病者；④合并血液系统、免疫系统、内分泌系统或消化系统严重疾病者；⑤合并其他严重感染性疾病者。采用随机数字表法分为对照组和研究组，各48例。对照组男29例，女19例；年龄4～11岁，平均年龄（6.31±2.57）岁；病程1～20月，平均病程（5.83±1.42）月。研究组男30例，女18例；年龄3～12岁，平均年龄（6.38±2.64）岁；病程2～22月，平均病程（6.17±1.60）月。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

两组患儿入院后均接受辅助吸氧、祛痰、解痉、抗感染等常规对症治疗，同时对照组给予特布他林雾化液（AstraZenecaAB，注册证号：H20140108）吸入治疗，体质量20 kg以下患儿的剂量为2.5 mg，20 kg以上为5 mg，tid。研究组在对照组基础上加用孟鲁司特钠片（杭州默沙东制药有限公司，国药准字：J20130047）治疗，10 mg，qd，po。两组均治疗4周，如用药过程中出现严重不良反应则立即停药。随访1年，记录复发次数。

1.3 观察指标

①比较两组治疗总有效率；②比较两组治疗前后（嗜酸粒细胞（EOS）、肿瘤坏死因子 （TNF）-α及免疫球蛋白（Ig）E水平；③比较两组治疗前后用力肺活量（FVC）、一秒用力呼气容积（FEV1）和FEV1/FVC水平；④比较两组复发情况；⑤比较两组口腔溃疡、恶心呕吐、皮疹及头晕等不良反应发生率。

1.4 疗效标准及检测方法

参考相关文献报道以症状改善程度作为疗效评估标准[4]，分为①治愈：咳嗽7 d内消失，FEV1≥73.0%预计值或较治疗前增加＞32.0%；②显效：咳嗽7 d内基本消失或偶有发作，但可自行缓解，同时FEV1为55.0 %～73.0 %预计值或较治疗前增加22.0 %～32.0 %；③有效：咳嗽1周内较治疗前有所减轻，2～4周内基本消失，或虽有咳嗽发作，但药物可迅速控制，FEV1较治疗前增加12.0%～22.0%；④无效：经治疗后症状及各项指标无改善或转为哮喘。

总有效率=治愈率＋显效率＋有效率。

于治疗前后抽取外周静脉血5.0 mL，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清 EOS、TNF-α 及 IgE 水平，试剂盒由罗氏公司提供，所有步骤均按照试剂盒操作说明书进行。采用RSFJ1000型肺功能检测仪（上海伊沐医疗器械有限公司）测定FVC、FEV1和FEV1/FVC等肺功能指标。

1.5 统计学方法

运用SPSS21.0统计学软件处理数据，计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验；计量资料以“±s”表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较

研究组治疗总有效率为95.83%，高于对照组的81.25%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗总有效率比较

2.2 两组治疗前后EOS、TNF-α及IgE比较

治疗前两组EOS、TNF-α及IgE比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后研究组EOS、TNF-α均显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），而两组IgE水平差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 两组肺功能指标比较

两组治疗前各肺功能指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，研究组FVC、FEV1和FEV1/FVC水平均明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表3。

2.4 两组复发情况比较

随访1年，对照组CVA复发13例，复发率为27.08%；研究组CVA复发3例，复发率为6.25 %，研究组复发率明显低于对照组，差异有统计学意义（χ2=7.50，P=0.01）。

2.5 两组不良反应发生率比较

研究组不良反应发生率为12.50%，对照组为10.42%，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），且均经对症治疗后缓解。见表4。

表2 两组治疗前后EOS、TNF-α及IgE比较

表3 两组肺功能指标比较

表4 两组不良反应发生率比较

3 讨论

CVA是一种特殊类型哮喘，是引起儿童尤其是学龄期儿童慢性咳嗽的常见病因[5]，调查显示，儿童CVA发病率占慢性咳嗽的30 %～36 %，且因近年来空气污染的加重，发病率呈现逐年上升趋势。有报道称，约1/3的CVA患儿在4～5年的随访中转为典型支气管哮喘。学术界主要认为CVA是一种由多种炎症细胞和T淋巴细胞共同参与的气道慢性变态反应性炎症，以气道高反应性为特点，EOS、TNF-α等因子释放炎症介质，最终导致气道慢性非特异性炎症，但由于气道狭窄阻塞程度达不到引起喘息的水平，故无典型哮喘的喘息症状，而以持续、反复咳嗽为主要症状。糖皮质激素是治疗小儿CVA的重要药物[6]，可通过多途径发挥抑制气道变性炎症反应的作用，并能降低炎症细胞生成及T淋巴细胞活性，达到治疗CVA的目的。但研究发现[7]，单用糖皮质激素药物并不能有效治疗CVA，长期使用具有明显耐药性，且会产生免疫抑制，直接影响疗效，因此高效且安全的联合治疗方案，已成为小儿CVA治疗趋势。

特布他林是目前治疗小儿CVA的常用药物，属于高选择性β2受体激动剂，可直接作用于支气管平滑肌，激活腺苷酸环化酶，使细胞内的cAMP含量提高，游离Ca2+水平降低，进而抑制黏膜纤毛消除加剧所诱发的水肿及内源性致痉物的释放，起到舒张气管、增加纤毛清除能力的作用，最终降低血管通透性而发挥平喘的功能。但有研究发现[2]，部分CVA患儿经特布他林治疗后仍无法达到预期疗效，炎性因子水平难以降至正常水平，影响康复。孟鲁司特钠是一种选择性白三烯受体拮抗剂，现代药理学研究发现，它可与呼吸道I型半胱氨酰白三烯受体特异性结合[8]，还可通过抑制核转录因子Kappa B（NF-кB）、激活子蛋白（AP）-1的活性，阻碍炎性细胞因子的释放，进而阻断气道炎症反应，缓解气道平滑肌痉挛和收缩。本研究结果显示，研究组治疗总有效率为95.83%，明显高于对照组的81.25%，同时治疗后FVC、FEV1水平和FEV1/FVC均明显高于对照组，说明特布他林与孟鲁司特钠联合用药可产生协同效应，共同促进疾病转归，且能有效改善肺通气功能，我们考虑这与联合用药抑制过敏递质释放，增加纤毛运动，利于气道引流通畅有关。此外，对两组炎性细胞因子水平进行比较分析发现，研究组治疗后EOS、TNF-α明显低于对照组，提示特布他林联合孟鲁司特钠可阻断炎性细胞因子的合成分泌途径，达到抑制患儿体内高炎症反应状态的目的。本文对96例患儿为期1年的随访发现，研究组复发率明显低于对照组，且均未见严重不良反应，表明联合用药具较高安全性，且预后较好。

综上所述，孟鲁司特钠联合特布他林治疗小儿CVA疗效确切，可有效降低EOS、TNF-α等炎性因子水平，促进肺功能恢复，减少复发，且安全性较高。但本研究仅进行了短期随访，对两种药物联合使用的中长期疗效尚有待加大样本量、延长随访时间加以证实。