儿童急性淋巴细胞白血病的治疗中应用大剂量甲氨蝶呤的不良反应研究

梁宇，王西阁，赵雪莲，李四保，周玉洁，宋丽丽

（郑州大学第三附属医院小儿血液科，河南 郑州 450000）

急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia）是一种B淋巴细胞或T淋巴细胞在骨髓内异常增生的恶性肿瘤性疾病，目前病因与发病机制尚不明确，流行病学统计认为，该病与遗传及家族因素、环境因素（电离辐射、核辐射、化学物质辐射）、染色体数目和结构异常等有关[1]。我国儿童急性淋巴细胞白血病的发病率占儿童总白血病的65%以上，高峰发病年龄为1～10岁，严重威胁患儿的生活质量和生命健康，引发越来越多的社会关注[2]。目前临床主要采用联合药物化疗进行治疗，治疗策略为：诱导缓解治疗、巩固强化治疗、维持治疗和庇护所（包括中枢神经系统及睾丸）治疗[3]。化疗主要包括采用化疗药物将白血病细胞数目降到最低，同时鞘内注射化疗药物保护中枢神经系统[4]。甲氨蝶呤（MTX）是临床上治疗各种类型白血病的常用药物，大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）对白血病，尤其针对急性淋巴细胞白血病有较好的治疗效果，但存在明显的剂量依赖性，会引发不同程度的不良反应。本研究探讨采用大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病患儿时发生不良反应的情况和程度，从循证医学的角度寻找甲氨蝶呤的最佳治疗量，从而为临床用药提供依据。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年02月-2018年02月我院收治的90例急性淋巴细胞白血病患儿，按随机数字表法分为两组，各45例，对照组男25例，女20例，年龄1.8～12.5岁，平均年龄（5.31±1.06）岁，平均病程（2.95±1.52）月；观察组男23例，女22例，年龄1.5～11.7岁，平均年龄（4.95±1.47）岁，平均病程（3.07±1.36）月；两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：符合急性淋巴细胞白血病的临床表现和诊断标准，骨髓涂片中原始/幼稚细胞淋巴细胞比例≥20%（WHO急性白血病最新分类标准）[5]；年龄≤14岁；患者及家属自愿参加本研究，并签署知情同意书。

排除标准：不愿接受此项研究者；存在严重的传染病者；有严重的肝肾等重要器官衰竭者[6]。

1.3 方法

首先，两组均进行常规诱导治疗，在各项指标均良好的状态下，开始甲氨碟呤治疗。具体做法为：对照组给予小剂量甲氨蝶呤（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字：H31020644）治疗，44 h MTX浓度≤10 mmol/L；观察组给予大剂量MTX治疗，44 h MTX浓度＞10 mmol/L。治疗前，需碱化、水化至少3 h，嘱咐患者多喝水[尿量＞250 mL/（m2·h），pH=7～8]，随后将1/10总量的MTX在0.5 h内滴注完，同时进行碱化、水化尿液。剩余MTX则需在23.5 h内滴注完，同时进行碱化、水化尿液。患者自使用MTX起满36 h后，进行甲酰四氢叶酸（CF）解救，6 h/次，tid，每次15 mg/m2，剂量的使用需要根据患者的血浆MTX 浓度而定[5]。

1.4 观察指标

①疗效。疗效评价标准：显效：症状、体征消失，生命体征平稳；好转：症状、体征得到改善，患者能耐受治疗；无效：治疗方案无效或需调整方案。

总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

②不良反应。采用通用不良反应程度量表统计并记录两组治疗后感染、胃肠道反应、肝功能损害、骨髓抑制、皮肤黏膜损害、神-经损害、心肌酶谱异常、心电图异常，每项总分25分，分值越高，不良反应越严重。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0软件处理数据，计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验，计量资料以“±s”表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较

观察组总有效率为95.56%，显著高于对照组的80.00%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组疗效比较

2.2 两组出现感染、胃肠道反应、肝功能损害、骨髓抑制情况比较

两组治疗后感染、胃肠道反应、肝功能损害、骨髓抑制评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 两组出现皮肤黏膜损害、神经损害、心肌酶谱异常、心电图异常情况比较

观察组治疗后皮肤黏膜损害、神经损害、心肌酶谱异常、心电图异常评分均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表2 两组感染、胃肠道反应、肝功能损害、骨髓抑制情况比较

表3 两组出现皮肤黏膜损害、神经损害、心肌酶谱异常、心电图异常情况比较

3 讨论

急性淋巴细胞白血病是一种起源于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生的恶性肿瘤性疾病[7]。由于家族遗传(基因）和环境因素（辐射）的影响，导致骨髓内的原始细胞异常增生，并在骨髓中聚集，抑制骨髓正常的造血功能，还可侵及骨髓外的组织，如脑膜、淋巴结、肝肾等重要器官[8]。临床表现为贫血、发热及全身各部位的出血、器官组织浸润、肝脾肿大等，严重者可损害颅神经，出现头痛、呕吐、视物模糊、精神失常、癫痫等症状[9]。临床治疗常采用联合药物化疗。

MTX为一种叶酸还原酶抑制剂，可抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，抑制DNA的生物合成，是治疗白血病的常用化疗药物[10]。高浓度的MTX能在细胞内形成高浓度的聚谷氨酸盐甲氨蝶呤，可以穿透血脑屏障和血睾屏障，从而有效地杀伤中枢神经系统及睾丸白血病细胞，全面提高临床治疗效果[11]。本研究中，观察组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），说明给予大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病能获得良好的疗效，利于康复。但随着用药剂量的增加，大剂量甲氨蝶呤穿过血脑屏障后浓度过高，损伤神经系统；同时由于皮肤和消化道黏膜对MTX敏感性高，大剂量MTX易致皮肤、口腔及胃肠道的黏膜炎症[12]。肝脏和骨髓是MTX代谢和分解的主要场所，大剂量使用时会显著增加肝功能损害、白细胞和血小板减少等不良反应的发生概率[13]。本研究中，两组均出现感染、胃肠道反应、肝功能损害、骨髓抑制等不良反应，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组皮肤黏膜损害、神经损害、心肌酶谱异常、心电图异常评分均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），说明大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病不会增加胃肠道不良反应，但是会引起皮肤黏膜、神经、心脏损伤。

综上所述，大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的疗效更显著，但对皮肤黏膜、神经系统及心脏的损害显著，故应实时监测血药浓度，根据个体差异和具体病情合理用药，制定最佳治疗方案。