595例静注人免疫球蛋白(pH4)临床应用合理性分析Δ

魏晓霞，江清菊，刘凌雪，蔡加琴，眭玉霞，孙 红，庄 捷

(福建省立临床医学院/福建省立医院药学部，福建 福州 350001)

静注人免疫球蛋白(pH4)[human immunoglobulin(pH4)for intravenous injection，IVIG]是从大量健康人的血浆中采用专门纯化技术制得的一种生物制剂，由抗原刺激人免疫系统产生的免疫物质制成，具有免疫替代和调节的双重作用，目前被广泛用于感染性疾病和自身免疫性疾病的治疗[1-2]。资料表明，近年来IVIG的临床应用已超过药品说明书和权威临床应用指南，常被用作免疫增强剂和营养品，是尚未被循证医学证据明确证实的仅根据临床经验的超说明适应证用药[3]。鉴于该药价格较高以及作为血液制品本身也有风险性，本研究通过回顾调查福建省立医院(以下简称“我院”)IVIG的临床使用情况，评价用药合理性，并针对不合理现象提出改进措施，促进IVIG的临床使用更合理、规范。

1 资料与方法

1.1 资料来源

从我院临床药学管理系统中抽取2016年使用IVIG的596例患者病历，剔除如患者性别、年龄、药品用法与用量等关键信息缺失且无法补充的病例。剔除因药品取回导致信息不完整病例1例，实际纳入分析595例。本调查研究中涉及的IVIG来源于8个厂家，规格均为2.5 g(50 ml)/瓶。

1.2 方法

采用回顾性分析方法，运用Excel软件对临床使用IVIG患者的信息和药品信息进行描述性统计分析。逐一核对使用IVIG患者的病程记录，根据疾病诊断与药品说明书标准及指南标准之间的相符性，评价其临床应用合理性[4-7]。药品说明书标准：IVIG的适应证有自身免疫性疾病，如原发性血小板减少性紫癜等；原发性免疫球蛋白缺乏症，如X联锁低免疫球蛋白血症等；继发性免疫球蛋白缺陷病，如新生儿败血症等。美国食品药品监督管理局(food and drug administration，FDA)批准的7种适应证：治疗原发性免疫缺陷病；预防低免疫球蛋白血症患者细菌感染和慢性淋巴细胞白血病患者反复细菌感染；预防川崎病患者冠状动脉瘤；预防骨髓移植术后感染、肺炎以及移植物抗宿主病；减少感染儿童的严重感染；增加特发性血小板减少性紫癜患者的血小板计数以预防和控制出血；治疗慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病[8]。指南标包括美国神经病学学会静脉注射免疫球蛋白治疗神经肌肉疾病循证指南(2012年)[9]、澳大利亚IVIG临床使用标准(2012年第2版)[10]、英国健康部IVIG临床使用指南(2008年第2版)[11]、欧洲神经科学联合会IVIG治疗神经系统疾病指南(2008年)[12]及苏格兰静脉用人免疫球蛋白临床应用指南(2009年)[13]。

2 结果

2.1 使用IVIG患者的性别与年龄分布

595例使用IVIG的患者中，男性患者341例，女性患者254例；年龄0～100岁，平均32.2岁，其中<10岁儿童居多(269例，占45.2%)，见图1—2。

图1 使用IVIG患者的年龄分布Fig 1 Distribution of age in patients with IVIG

图2 使用IVIG的10岁以下患者的年龄分布Fig 2 Distribution of age in patients with IVIG under 10 years

2.2 IVIG的使用情况

2.2.1 IVIG的用量与疗程：IVIG的使用量为0.58～250 g，总使用量为16 946.1 g，人均使用量为(28.5±37.5)g：IVIG的疗程为1～37 d，人均疗程(3.7±3.3)d。

2.2.2 IVIG临床应用科室分布：595例使用IVIG的患者分布于34个科室，病例数排序居前10位的科室见表1。患者主要集中于儿科、重症医学五科和风湿免疫科，上述3个科室病例数所占比例接近50%。

表1 IVIG临床应用科室分布Tab 1 Distribution of department with clinical application of IVIG

2.2.3 使用IVIG患者的临床诊断分布：我院IVIG用于9类64种疾病；其中，主要应用于感染性疾病如重症肺炎、肺部感染等(224例，占37.6%)，其次为儿科学疾病如新生儿ABO溶血症、川崎病和新生儿肺炎等(121例，占20.3%)，免疫学疾病和血液-肿瘤学疾病患者所占比例也较高(>10%)。以药品说明书为基础，结合临床指南对IVIG临床应用指征的合理性进行探讨，结果见表2。其中，符合药品说明书或FDA批准的7种适应证标注为“√”，不符合的标注为“×”；参考指南的各评分依据，临床证据支持确定获益、支持证据较弱可能获益的和仅在特殊情况下使用等情况均认为可作为推荐适应证使用，标注为“√”，指南中明确不推荐使用和不可能获益的标注为“×”，未提及的标注为“N”。

表2 使用IVIG患者的临床诊断分布Tab 2 Distribution of clinical diagnosis of patients with IVIG

续表2

临床诊断病例数占总病例数的比例/%药品说明书/指南人均使用量/g人均用药疗程/d 多发性骨髓瘤、淋巴瘤91.5√/√22.24.4神经病学疾病 吉兰-巴雷综合征162.7√/√104.55.0 重症肌无力132.2√/√108.14.7 全身炎症反应综合征71.2√/√29.34.1 多器官功能障碍综合征71.2√/√26.43.3 周围神经病50.8√/√108.04.0 病毒性脑膜脑炎40.7×/√17.53.3 慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病30.5√/√95.09.0 强直性脊柱炎30.5√/√11.71.7皮肤病学疾病 药物性皮疹40.7√/√36.33.0 烫伤样皮肤综合征30.5√/√25.03.0 带状疱疹20.3×/√22.54.5 药物性皮炎20.3√/√13.83.5 荨麻疹10.2√/√15.03.0 天疱疮10.2√/√50.05.0消化系统疾病 急性阑尾炎20.3×/N11.33.0 胆总管囊肿并感染10.2×/N12.55.0 小肠结肠炎10.2×/N6.03.0 消化道出血10.2×/N20.08.0肾脏疾病 肾病综合征20.3√/×80.05.0 作为免疫增强剂、营养品203.4×/×9.22.6 未注明何种疾病132.2未统计未统计未统计

2.2.4 IVIG临床应用合理性评价：由表2可见，使用IVIG的595例患者中，全病程中未注明何种疾病用药13例(占2.2%)。IVIG临床应用适应证与药品说明书及指南推荐适应证比较结果显示，超说明书用药168例，指南适应证不推荐使用和未提及用药89例，既不符合药品说明书又不符合临床指南标准61例，见表3。此外，在用法与用量方面，符合药品说明书或指南适应证的患者，其IVIG使用量均符合评价标准中的规定，未发现使用量不合理现象；仅在儿科发现2例川崎病患儿采用口服给药，属于给药途径不合理，其余病例为静脉滴注或微量泵泵入，符合临床指南标准。以上情况表明，IVIG在我院的临床使用中存在不合理现象，主要发生在治疗感染性疾病、儿科学疾病及消化系统疾病中。

表3 IVIG临床应用适应证与药品说明书及指南推荐适应证比较Tab 3 Comparison of clinical application indications and drug instructions and guidelines recommended indications for IVIG

3 讨论

本调查结果提示，我院IVIG的临床应用存在不合理现象。595例使用IVIG的患者中，有61例用药指征既不符合药品说

明书标准又不符合指南标准，其中，约1/3的病例为将IVIG用作免疫增强剂、营养品，是不合理用药的主要原因，这种用药方式不仅不能保证疗效，还可能加剧患者病情，因为频繁使用IVIG可能抑制抗体产生，临床医师应在衡量利弊后慎重用药。此外，在儿科中还有2例口服使用IVIG的病例，属于给药途径不合理。针对上述不合理使用IVIG的现象，药师采取与临床医师面对面沟通反馈不合理用药情况的措施，促使临床医师后续使用IVIG更合理、规范。

同时，对于既超药品说明书标准又没有明确权威指南支持的IVIG处方，除按照我院超说明书用药的规定告知医师提交材料外，还应在后面的工作中对相关医师使用IVIG的处方实行每月着重点评，一对一监督，通过避免个别科室个别医师长期重复不合理用药来提高我院IVIG的合理应用水平。本调查中，部分超说明书用药的适应证如病毒性脑膜脑炎等已有足够的临床证据支持[14]，被临床广泛接受，且得到了临床诊疗指南推荐[15]，证明其能使患者获益。后续将对我院IVIG的临床应用作全面的合理性研究，进一步分析、评价超说明书用药病例的获益和可能的风险，对部分超说明书但有明确证据可证明有效获益的适应证进行整理、报道，并提交药品监督管理部门，作为药品说明书增添、修改的参考依据。

综上所述，IVIG作为血液生物制品，药品来源有限、价格较高，临床医师应慎重考虑治疗方案，减少超说明书用药；医院相关部门应加强用药监管，使IVIG的临床应用更合理、规范，做到精准用药，争取让有限的IVIG发挥最大的作用。