吗替麦考酚酯与环磷酰胺治疗结缔组织病相关性肺间质疾病疗效与安全性比较的系统评价

王春彬，张 爽，李朋梅，张相林#

(1.中日友好医院药学部，北京 100029； 2.北京大学药学院药事管理与临床药学系，北京 100191)

结缔组织病(connective tissue disease，CTD)是一组自身免疫性疾病，常致使多个器官和(或)系统受累，当其累及呼吸系统时常表现为间质性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)，是导致CTD患者死亡的重要原因之一[1-2]。CTD合并ILD称为结缔组织病相关性间质性肺疾病(connective tissue disease associated interstitial lung disease，CTD-ILD)，与ILD相关的常见CTD主要包括系统性红斑狼疮、系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)、类风湿性关节炎、干燥综合征及多发性肌炎/皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis，PM/DM)[3]。近年来，ILD的发病率逐渐升高，约15%～20%的ILD与CTD相关[4]。CTD-ILD的发病机制尚不明确，学者认为在疾病早期免疫损伤介导的肺部损伤以及慢性炎症可能是CTD-ILD发生发展的重要原因[5]。目前，对于CTD-ILD的治疗没有相应的指南或者共识，糖皮质激素以及免疫抑制剂是治疗该类疾病的主要药物。环磷酰胺(cyclophosphamide，CYC)是唯一通过随机安慰剂对照试验证实能够改善或稳定患者肺功能的免疫抑制剂，这也奠定了其治疗CTD-ILD的首选地位[6]。之后也有研究结果表明CYC能够稳定患者的肺功能，并且与累积剂量相关[7]。但CYC长期应用的不良反应/事件较多，限制了其的临床应用，且在停用CYC 1年后，其疗效与安慰剂并无显著差异[8]。因此，临床希望找到疗效更佳、更安全的药物代替CYC。吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)具有良好的免疫抑制作用及较好的安全性，常用于器官移植术后以及自身免疫性疾病的治疗[9]。近年来，一些小规模、无对照研究结果表明，MMF治疗CTD-ILD是安全有效的[10-17]。MMF被认为是代替CYC的潜在药物。目前有研究直接比较了MMF与CYC的疗效与安全性，但大多数为小规模的，且部分研究结果有所差异。因此，本研究采用文献荟萃分析(Meta分析)方法，旨在系统比较MMF与CYC治疗CTD-ILD的疗效与安全性，为临床用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)或观察性研究。

1.1.2 研究对象：既往诊断为CTD-ILD的患者。

1.1.3 干预措施：观察组采用MMF治疗，对照组采用CYC治疗，两组其他治疗药物类似；给药剂量和给药途径不限，疗程≥6个月。

1.1.4 结局指标：治疗前后肺功能检查指标的变化[用力肺活量占预计值百分比的变化(ΔFVC%)、一氧化碳弥散量占预计值百分比的变化(ΔDLCO%)]、不良反应发生率及病死率。

1.1.5 排除标准：重复报道的文献；动物、细胞等实验；综述、个案报道；会议摘要、评论性文章；无法提取有效数据的研究。

1.2 文献检索策略

以“mycophenolate”“cyclophosphamide”及“Interstitial lung disease”等为检索词，分别检索PubMed、EMBase及the Cochrane Library等英文数据库；以“吗替麦考酚酯”“霉酚酸”“肺间质疾病”及“环磷酰胺”等为中文检索词，分别检索中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库及万方数据库；检索时间截至2018年6月。为确保检索的全面性，同时追溯纳入文献的参考文献以及综述性文献，文种限定为中文和英文。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者按照纳入与排除标准独立筛选文献，如遇争议，通过讨论或由第三方协助解决。研究者详细阅读拟纳入的文献，按照制订的资料提取表提取资料，包括第一作者、发表时间、研究地区、研究设计类型、病例数、干预措施、疗程、结局指标及有关文章质量评价的关键要素等。

1.4 文献的方法学质量评价及偏倚评估

采用Downs and Black清单对纳入文献的质量进行评估，该清单主要包括报告质量、外部真实性、偏倚、混杂因素和效能5个部分，共27项条目，研究者需对每条项目进行“是”“否”或“未提及”的判断，满分27分。利用Cochrane风险偏倚评工具评估纳入文献的偏倚风险，主要包括随机序列生成(选择偏倚)、分配隐藏(选择偏倚)、所有研究参与者和人员采用盲法(执行偏倚)、结果评估的盲法(观察偏倚)、不完整的结果数据(失访偏倚)、选择性报告(报告偏倚)和其他偏倚6个方面，对每个方面做出“低风险”“未知风险”或“高风险”的判断。

1.5 统计学方法

采用Cochrane推荐的RevMan 5.3软件进行数据分析。应用Q检验和I2统计量对最终纳入的文献研究进行异质性检验，当研究间存在较大异质性时(P≤0.1，I2>50%)，采用随机效应模型计算合并统计量；当不存在异质性或异质性较小时(I2≤50%，P≥0.1)，则采用固定效应模型计算合并统计量。计数资料采用相对危险度比值比(OR)及其95%置信区间(CI)表示，计量资料采用均数差(MD)及其95%CI表示。Meta分析结果采用森林图表示，P≤0.05时认为差异有统计学意义。通过依次剔除每一个研究对Meta分析结果进行敏感性分析。如果纳入文献数量≥10篇，则采用倒漏斗图评估是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检获得相关文献427篇，初步筛除410篇；对剩余的17篇文献进取全文筛选，最终纳入6篇文献[18-23]，其中3篇[18-20]为RCT，3篇[21-23]为回顾性研究。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果Fig 1 Screening process and results of literature

2.2 纳入文献的基本特征、方法学质量评价及风险偏倚评估

6篇文献[18-23]共涉及380例患者，其中研究样本量最小的为33例，最大的为126例。纳入文献的基本特征见表1。各研究间的质量差异并不大，总体而言所纳入的研究在报告质量、外部真实性等方面较好，而在偏倚方面较差，见表2。2篇文献[18-19]质量较高，偏倚风险小；4篇文献[20-23]质量一般，偏倚风险较大，总体而言所纳入文献的执行偏倚和观察偏倚高，存在一定的选择偏倚，见图2。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Characteristics of included literature

表2 纳入文献的方法学质量评价(分)Tab 2 Methodological quality evaluation of included literature(points)

A.偏倚风险总结(审查作者对每项研究每种偏倚风险的判断)；B.偏倚风险图(审查作者对所有纳入研究每种偏倚风险的判断，以百分比表示)A.risk of bias sumarry(review authors’ judements about each risk of bias item for each included study)；B.risk of bias graph(review authors’ judements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies)图2 纳入文献的偏倚风险评估Fig 2 Bias risk assessment of included literature

2.3 Meta分析结果

2.3.1 ΔFVC%:4篇文献[18-19,21-22]报告了ΔFVC%，其中2篇[18-19]为RCT，2篇[21-22]为回顾性研究。2篇RCT的结果间无异质性(I2=0%，P=0.78)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，观察组患者治疗前后的ΔFVC%小于对照组，但差异无统计学意义(MD=-0.60，95%CI=-3.77～2.57，P=0.71)，图3(A)；2篇回顾性研究的固定效应模型Meta分析结果同样表明，两组患者ΔFVC%的差异无统计学意义(MD=-4.23，95%CI=-10.00～1.54，P=0.15)，见图3(B)。

2.3.2 ΔDLCO%：4篇文献[18-20，22]报告了ΔDLCO%，其中3篇[18-20]为RCT，1篇[22]为回顾性研究。3篇RCT的结果间无异质性(I2=0%，P=0.80)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，观察组患者治疗前后的ΔDLCO%小于对照组，但差异并无统计学意义(MD=-2.27，95%CI=-5.82～1.28，P=0.21)，见图4；回顾性研究结果同样表明，两组患者ΔDLCO%的差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3.3 血液系统不良反应发生率：4篇文献[18-20，21]报告了血液系统不良反应发生率，其中3篇[18-20]为RCT，1篇[21]为回顾性研究，所报告的血液系统不良反应主要为白细胞减少症或血小板减少症。3项RCT结果间的异质性较小(I2=48%，P=0.14)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，观察组患者血液系统不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=0.10，95%CI=0.04～0.22，P<0.000 01)，见图5；但回顾性研究结果显示，两组患者血液系统不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3.4 感染发生率：6篇文献[18-23]均报告了感染发生率，所报告的感染主要为肺部感染及上呼吸道感染。3篇RCT结果间的异质性较小(I2=24%，P=0.39)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组患者感染发生率的差异无统计学意义(OR=1.11，95%CI=0.56～2.23，P=0.76)，见图6(A)；3篇回顾性研究的固定效应模型Meta分析结果显示，观察组患者感染发生率明显低于对照组(OR=0.32，95%CI=0.10～0.98，P=0.05)，差异有统计学意义，见图6(B)。

2.3.5 死亡率：2篇文献[18-19]报告了死亡率，均为RCT，各研究结果间的异质性较小(I2=31%，P=0.23)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组患者死亡率的差异无统计学意义(OR=0.58，95%CI=0.23～1.47，P=0.25)，见图7。

3 讨论

MMF具有抗炎、免疫抑制及靶向抗纤维化作用，被认为是代替CYC的最佳药物。2012年，一项评价MMF治疗CTD-ILD安全性与有效性的Meta分析纳入了6篇非对照性研究，共69例患者，结果显示，MMF能够稳定患者的肺功能，且耐受性较好[10]。2013年，Panopoulos等[22]研究结果表明，MMF的疗效并不优于CYC，MMF尚不能代替CYC。2016年，一项名为SLS-Ⅱ的多中心、随机双盲、对照试验直接比较了MMF与CYC治疗CTD-ILD的疗效与安全性，结果表明，MMF与CYC均能够稳定患者的肺功能，但在安全性方面，MMF要显著优于CYC[18]。上述研究多为小规模的研究且结论并不完全一致，并不能提供强有力的循证依据。因此，本研究全面搜索了直接比较MMF与CYC治疗CTD-ILD的疗效或安全性的RCT及回顾性研究，进行了Meta分析。

A.RCT；B.回顾性研究A.RCT；B.retrospective study图3 两组患者ΔFVC%比较的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of meta-analysis on the comparison of Δ%FVC between two groups

图4 两组患者ΔDLCO%比较的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of meta-analysis on the comparison of ΔDLCO% between two groups

图5 两组患者血液系统不良反应发生率比较的Meta分析森林图Fig 5 Forest plot of meta-analysis on the comparison of incidence of hematological adverse drug reactions between two groups

图7 两组患者死亡率比较的Meta分析森林图Fig 7 Forest plot of meta-analysis on the comparison of mortality between two groups

本次Meta分析也是国内第1篇直接比较MMF与CYC治疗CTD-ILD的疗效与安全性的系统评价，基于RCT数量较少，同样纳入了观察性研究来增加研究证据。最终纳入了6篇文献，其中3篇为RCT，共涉及380例患者。在改善患者FVC、DLCO方面，RCT与回顾性研究的Meta分析结果均表明MMF与CYC效果相当，与之前的多数研究结果类似[18，21，23]。在血液系统不良反应方面，3篇RCT的Meta分析表明观察组患者血液系统不良反应发生率明显低于对照组，而在回顾性研究中并未观察到两组有显著性差异，考虑回顾性研究仅1篇，且纳入样本量较少，发生率较低，故RCT得出的结论更为可靠。在感染方面，3篇回顾性研究表明观察组患者感染发生率明显低于对照组，但在3篇RCT中并未得到证实，考虑3篇回顾性研究主要目的是比较疗效，对不良反应的记录可能并不精确且其发生率较低，因此，MMF诱发感染的风险是否低于CYC尚需更多的研究证实。此外，Tashkin[18]的研究结果显示，CYC致血液系统不良反应的发生率明显高于其他研究，进一步分析原因发现，该研究采用每日口服给药的方法，而其他多数研究采用静脉冲击疗法，但受限于文献数量，本研究并不能根据给药途径进行亚组分析。Boumpas[24]的研究结果表明，相比于口服制剂，CYC静脉制剂可减少其2/3的累积量，从而减少其膀胱毒性及肿瘤发生概率。因此，若使用CYC，笔者更倾向于静脉冲击疗法。

本次Meta分析也有一定潜在的缺陷。首先，所纳入RCT数量有限，虽然还同时纳入了观察性研究来增加结局的可信度，但这些研究纳入的病例数较少，提供的证据有限。其次，尽管纳入研究的患者均为CTD-ILD患者，但在具体病因方面有所差别，多数研究为SSc相关性ILD患者，但受限于文献数量，不能进行相应的亚组分析，这可能会引入一定的异质性。基于这些方面的考虑，未来还需具体分类的高质量的RCT来证实本研究结果，并提供更好的临床用药建议。

综上所述，现有证据表明，MMF在改善或稳定CTD-ILD患者肺功能(FVC、DLCO)的疗效与CYC相似，但其安全性优于CYC，主要表现为血液毒性较少。考虑MMF的花费较高，目前尚不能断言MMF可以取代CYC，但对于不能耐受CYC及对CYC反应不佳的患者，MMF是一个很好的替代药物，在未来可能会由于其更好的安全性而得到更广泛的应用。但限于文献数量及文献质量等因素，仍需大规模、多中心和高质量的RCT，以证实本研究结果。