杞菊地黄丸加减治疗早期乳腺癌术后服用芳香化酶抑制剂致高血脂症的临床研究

张晓清,任晓梅,卞卫和,姚 昶，应 语,许岩磊

(江苏省中医院,江苏 南京 210000)

乳腺癌居全球女性恶性肿瘤发病率之首，有50%～60%的乳腺癌患者属于激素依赖性[1]，内分泌治疗可有效降低这部分患者的复发和转移。随着第3代芳香化酶抑制剂(AI)的问世，其已成为绝经后早期乳腺癌内分泌治疗的首选药物，包括甾体类(来曲唑、阿那曲唑)和非甾体类(依西美坦)，目前推荐使用时间为5年。绝经后乳腺癌妇女的雌激素水平同时受到卵巢功能减退和药物治疗的双重影响而明显下降，患者常出现血脂异常，心血管疾病的风险增加，使心血管疾病相关死亡已跃居该类患者除乳腺癌死亡事件外的首位。鉴于此，我国乳腺癌和心血管血脂领域的权威专家联合撰写了绝经后早期乳腺癌术后患者血脂异常管理的中国专家共识。中医药治疗高血脂症具有多途径、多环节、多靶点全面调节，整体治疗的作用优势[2]。本研究展旨在观察杞菊地黄丸加减治疗AI导致高血脂症的临床疗效。

1 临床资料

1.1一般资料 选取2015年6月—2017年1月在江苏省中医院乳腺科门诊及住院部就诊的绝经后早期乳腺癌术后患者共60例，乳腺癌诊断参照2013年中国版NCCN乳腺癌指南，高血脂症的诊断参照2007年《中国成人血脂异常防治指南》及2008年中华中医药协会心病分会制定的《血脂异常中医诊疗标准》[3]中医辨证标准。患者术后均经病理明确诊断为早期乳腺癌，ER和/或PR阳性，正在接受内分泌治疗(来曲唑/阿那曲唑/依西美坦)，且服用时间超过半年；KPS评分>80分；预期生存期>3个月；血脂系列检查诊断为高血脂症。排除标准：活动性的肝肾疾病；全身自身免疫系统疾病；近期服用过降脂类、皮质类固醇激素及利尿剂等影响脂类代谢的药物。采用随机号码法抽取样本，随机分为治疗组30例和对照组30例。治疗组年龄(58.5±8.9)岁；服用AI时间(3.04±0.99)年；病程(3.54±1.12)年；体质量指数(BMI)(23.65±3.92)kg/m2；病理分期： Ⅰ期4例，ⅡA期20例，ⅡB期5例，ⅢA期1例；手术方式：保乳术3例，单纯乳房切除术+前哨淋巴结活检术22例，乳腺癌改良根治术5例；接受静脉化疗28例，接受放疗5例。对照组年龄(57.3±7.6)岁；服用AI时间(3.02±1.14)年；病程(3.35±1.34)年；BMI(22.89±4.02)kg/m2；病理分期：Ⅰ期5例，ⅡA期20例， ⅡB期4例，ⅢA期1例；手术方式：保乳术2例，单纯乳房切除术+前哨淋巴结活检术24例，乳腺癌改良根治术4例；接受静脉化疗29例，接受放疗5例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 2组均予口服AI药物，包括来曲唑(芙瑞/弗隆)每次2.5 mg 每日1次或依西美坦(阿诺新)每次25 mg每日1次或阿那曲唑(瑞宁得)每次1 mg每日1次。治疗组以杞菊地黄丸为基本方进行中医辨证治疗，药物组成：生地黄10 g、山茱萸10 g、山药15 g、茯苓10 g、牡丹皮10 g、泽泻10 g、杭菊花10 g、枸杞子15 g；见肝阳上亢、血压偏高者可加入珍珠母(先煎)30 g、龙骨(先煎)15 g、牡蛎(先煎)15 g，目赤肿痛者加入石决明10 g、夏枯草10 g，肝肾阴虚甚者加入制首乌10 g、龟甲(先煎)15 g、女贞子10 g、旱莲草10 g，阴虚内热者加入知母6 g、炒黄柏10 g、青蒿9 g，心火偏旺、失眠者加入莲子心5 g、炒枣仁10 g、青龙齿15 g(先煎)，脾虚湿困者加入党参15 g、炒白术10 g、茯苓10 g、甘草10 g、陈皮6 g、法半夏10 g、薏苡仁30 g。同时服用阿托伐他汀钙片(立普妥)10 mg，每日1次。对照组予口服阿托伐他汀钙片(立普妥)10 mg，每日1次。2组均以治疗1个月为1个疗程,共治疗2个疗程。治疗期间均给予饮食控制及运动疗法。

1.3观察指标 ①观察2组治疗前后血脂水平(TG、TC、HDL-C、LDL-C)的变化；治疗前后中医证候评分的变化。

1.4疗效评价标准 参照《中药新药临床治疗原则(试行)》[4]。

1.4.1血脂疗效判定标准 临床控制：血脂检测正常；显效：TG下降≥40%，或TC下降≥20%，或HDL-C上升0.26 mmol/L，或TC-HDL-C/HDL-C下降≥20%；有效：TG下降20%但<40%，或TC下降10%但<20%，或HDL-C上升≥0.104 mol/L但<0.26 mmol/L，或TC-HDL-C/HDL-C下降≥10%但<20%；无效：血脂检测无明显改善。

1.4.2中医证候疗效判定标准 依据中医证候积分判定疗效。证候总积分=主症评分+次症评分+舌脉评分。临床控制：临床症状、体征消失，证候总积分减少≥95%；显效：临床症状、体征明显改善，证候总积分减少≥70%但<95%；有效：临床症状、体征均有好转，证候总积分减少≥30%但<70%；无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候总积分减少<30%。

2 结 果

2.12组治疗前后血脂水平比较 2组治疗前TG、TC、LDL-C及HDL-C水平比较差异无统计学意义(P均>0.05)；2组治疗后TG、TC、LDL-C水平明显降低(P均<0.05),HDL-C水平均明显升高(P均<0.05),但2组间比较差异无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

2.22组血脂改善疗效比较 治疗组治疗后血脂改善的总有效率为86.7%，对照组为80.0%，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 2组治疗前后血脂水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05。

表2 2组治疗后血脂改善疗效比较 例(%)

2.32组治疗前后中医证候积分比较 2组治疗前中医证候评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗后中医证候评分均明显下降(P均<0.05),且治疗组较对照组下降程度更明显(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后中医证候积分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P>0.05。

2.42组中医证候疗效比较 治疗组治疗后中医证候总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗后中医证候疗效比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

3 讨 论

血脂异常使绝经后乳腺癌患者的心血管疾病发生的风险显著增加。美国数据库显示，年龄>66岁的乳腺癌患者的心血管事件为首位死亡原因，占15.9%，乳腺癌相关死亡事件占15.1%[5]。Eitan等[6]对绝经后乳腺癌患者辅助内分泌治疗不良反应的文献进行Meta分析，结果显示：非甾体类芳香化酶抑制剂(来曲唑、阿那曲唑)辅助治疗可使患者的TC和LDL-C升高，而甾体类芳香化酶抑制剂(依西美坦)则可降低TC水平，对LDL-C无不良影响。越来越多的研究表明，AI对绝经后乳腺癌患者的血脂水平具有重要影响[7-8]。目前，他汀类药物是治疗乳腺癌术后服用AI所致高血脂症的首选药物[9-10]，但其不良反应如胃肠道不适、肌肉损害、转氨酶升高、停药后反跳等严重影响了患者的生活质量和服药依从性。

中医认为高血脂症的形成与肝、脾、肾关系密切。肝失疏泄，不能调畅气机，且肝木易克脾土，影响脾胃的运化，脾失健运，则化生痰浊。肾阳虚则失温煦，“阳化气”功能受损，不利于膏脂的蒸腾气化；肾阴虚则虚火内生，炼液为痰，蓄积体内而成膏脂。肾为元阴元阳，脾阳的运化及肝气的疏泄均受到肾的影响。临床研究显示，中医从脾论治[11-12]、从肝论治[13-14]、从肾论治[15-16]高血脂症患者，均可取得较好的疗效。

绝经后女性卵巢功能基本消失，服用AI类药物进一步降低人体雌激素水平，易出现血脂异常。中医认为绝经后任脉虚,太冲脉衰少,天癸竭,故肾虚为发病之本，冲任二脉系于肝肾，肝肾不足致冲任失养。冲任失调则血行不畅，肾水亏虚不能上济于心，则心阴失养，故见颜面潮红、烘热汗出、疲乏无力，腰腿酸痛等症。肾阴虚不能滋养肝阴，肝失疏泄，则出现情志不畅、抑郁烦躁、头晕头痛等。肝木克脾土，脾失健运，则生痰浊，无形之气郁与有形之痰浊相互凝结，经络痞塞。因此，乳腺癌术后服用AI药物易出现肝肾阴虚的表现，因虚致实，致使体内蓄积较多膏脂。治疗上应标本兼顾，以补虚泻实为原则。治则为益肾固本，佐以疏肝解郁及健脾化痰之品。根据患者肝肾阴虚的表现，本研究选用杞菊地黄丸治疗，并根据患者肝气郁结、肝火旺盛、肝阳上亢、心阴失养、脾虚湿困等证候加减。杞菊地黄丸有滋水涵木、育阴降火之功，达到补虚泻实的作用。

本研究观察时间为2个月，2组治疗后血脂水平均较治疗前下降，但治疗组中医证候评分明显低于对照组。提示在服用阿托伐他汀钙片的基础上加服杞菊地黄丸加减治疗，在降低患者血脂水平的基础上，明显改善了患者的不适症状，提高了患者的生活质量，降低了该类人群心血管疾病发生的风险，值得临床推广使用。但是本研究样本量小，尚需进一步扩大样本量及延长观察时间，明确杞菊地黄丸加减治疗高血脂症的疗效。并且本研究选择轻度高血脂症的患者作为研究对象，观察仅服用杞菊地黄丸加减并配合饮食控制及运动疗法治疗高血脂症的疗效，以期减少服用他汀类药物，达到未病先防、既病防变的目的。