临床药师参与1例反复发热的乳腺癌患者的用药分析

侯 坤 白在先 李彩霞

内蒙古自治区肿瘤医院药学部，内蒙古呼和浩特 010020

在我国乳腺癌发病率大约为每10万人有6.96%～71.46%，居女性常见肿瘤之首[1]。乳腺癌一旦经确诊后，根据肿瘤的临床分期、患者的一般身体状况等相关因素制定及时、有效的治疗方案对控制病情进展、提高患者生活质量、延长患者生存时间至关重要。然而临床工作中，往往有部分乳腺癌患者因复杂的病情等原因导致不能及时有效地进行抗癌治疗。同时临床医生在诊治该类患者过程中对用药也存在疑问，需要专科的临床药师参与会诊、指导临床合理用药。本文介绍临床药师参与1例反复发热的乳腺癌患者的用药方案调整，分析患者发热原因及预后，运用药学专业知识协助临床医师为患者提供药学服务，取得了较好的临床治疗效果。

1 病例资料

患者女，49岁，诊断为乳腺癌3个月（右，浸润性导管癌，pT2N1M0，Ⅱ期）；免疫组化：HER-2（0）、ER（+，30%）、PR（-），自发病以来，患者精神一般，饮食差，睡眠可，体重共减轻15kg，大小便正常。既往身体健康，否认各种病史，无重大外伤史，无输血史，否认食物、药物过敏史，为行第一周期新辅助治疗于2017年10月17日入院。入院前9日患者治疗情况为：患者为行化疗留有中心静脉导管；每日查体血压、心率、呼吸未见明显异常，听诊未闻及干湿性啰音，乳腺病灶部位未见皮肤红肿、乳头溢液等阳性症状；无其他明显阳性体征；但患者每日均反复发热，最高体温39.0℃，2017年10月19日起给予物理降温及口服布洛芬缓释胶囊（芬必得）0.3g po早晚各1次对症处理后体温每日最低可降至37.3℃；10月17日凝血功能结果：D-二聚体2134ng/mL，其他指标正常；10月17日血生化结果：CRP 155.07mg/L，其他指标未见明显异常；10月17日血常规阳性结果：白细胞：11.10×109/L，中性粒细胞计数：8.49×109/L，中性粒细胞百分比：70.3%；10月17日尿常规阳性结果：白细胞76.0个/μL，立即留取尿样进行尿培养，同时于10月17日给予盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液0.4g，ivdrip，1次/d进行抗菌治疗，并在患者高热寒战时留取血样进行微生物培养，3d后尿培养结果：产色葡萄球菌，敏感药物：左氧氟沙星、克林霉素、哌拉西林他唑巴坦、莫西沙星、氯霉素、呋喃妥因、利福平、替考拉宁、万古霉素、利奈唑胺、米诺环素、苯唑西林；血培养结果：无致病菌生长。因左氧氟沙星为敏感药物，因此继续使用原抗菌方案进行治疗。10月22日留取尿样进行第2次尿培养。10月23日 CRP：159.23mg/L。10月25日监测尿常规：结果正常，第2次尿培养结果：未见致病菌生长；复查血常规：白细胞13.27×109/L，中性粒细胞计数9.33×109/L，中性粒细胞百分比76.61%；患者目前每日反复高热，体温最高达38.6℃，精神状态差，饮食差，为缓解患者反复发热症状临床医生于10月25日请临床药师会诊。

2 临床药师参与治疗经过

10月25日第一次参与会诊过程中，临床药师仔细询问患者既往病史得知：患者自感不明原因发热状态已持续近3个月，未监测体温，无其他明显不适，近3个月在院外无用药史。查体：血压、心率、呼吸未见异常，听诊未闻及干湿性啰音，乳腺病灶部位未见皮肤红肿、乳头溢液等阳性症状；除留有中心静脉导管外，无其他明显阳性体征。患者目前有不明原因引起的发热，有文献统计，对于不明原因引起的发热，感染是可能的主要原因[2-3]，因此建议：首选进行降钙素原（PCT）的检查，并至少每2天监测1次，定期监测C-反应蛋白（CRP）；进行胸腹部CT检查，排除可能存在的肿瘤病灶部位或其他部位引起的感染；建议进行头颅CT或核磁检查，明确是否存在肿瘤转移至脑部压迫控制体温的中枢导致长期高热不退的可能，如果家属同意，可以直接进行pet/ct检查，pet/ct能够诊断涵盖感染、结缔组织病、肿瘤(泌尿系统肿瘤和非实体瘤除外)的大部分病因，灵敏度高[4]；抗菌药物和解热药物暂时不用停药。

10月25日监测降钙素原（PCT）结果：0.61ng/mL；10月26日C-反应蛋白（CRP）结果：115.93mg/L；10月25日胸腹部CT结果：右乳腺癌，未见其他异常；头颅CT结果：未见异常。患者及家属因经济原因拒绝行pet/ct检查。影像学结果排除可能存在的肺部及乳腺肿瘤病灶引起的感染，以及因肿瘤脑转移引起的中枢热。参照2012版《降钙素原（PCT）急诊临床应用的专家共识》中PCT数值的临床意义：PCT数值在0.5 ～ 2ng/mL之间，表明患者存在中度全身炎症反应，可能因为感染，也可能是因为其他情况，如严重创伤、大型手术、心源性休克、肿瘤因素（甲状腺髓样癌），建议查找可能的感染因素，并适当使用抗生素治疗[5]。与CRP相比，PCT在恶性肿瘤患者发热诊断中的作用更加突出，由于感染发热的恶性肿瘤患者PCT明显高于非感染发热的肿瘤患者（P＜0.01）[6]，并且恶性肿瘤患者感染时PCT阳性率大约在80%以上[7]；此外国外多项研究也得出类似结果，并且推荐将PCT＞0.5ng/mL作为肿瘤患者是否存在感染的截点[8-10]。因此结合10月25日降钙素原和CRP，临床药师与医生共同分析后认为患者目前感染的可能性更大，但是感染部位不明确。留有有中心静脉置管，可能是潜在的感染源；此外患者入院已有一周，入院后体质较差，容易获得院内感染，患者第一次尿中培养的敏感菌产色葡萄球菌就考虑可能是来自院内获得的感染；我院院内感染主要致病菌为铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌；革兰氏阳性菌是引起导管相关感染的主要致病菌，革兰氏阴性菌和厌氧菌也可能引起导管深部感染，因此临床药师建议给予患者可以覆盖革兰氏阳性菌、阴性菌和厌氧菌的抗菌药物治疗，最终结合抗菌谱、患者头孢皮试阳性结果（对头孢哌酮舒巴坦以外的我院现有的青霉素和二三代头孢皮试结果均为阳性）、患者肝肾功能情况，综合分析后临床药师给出的给药方案为：停用左氧氟沙星注射液，改用头孢哌酮舒巴坦3g，ivdrip，q12h+莫西沙星氯化钠注射液0.4g，ivdrip，qd 治疗，并密切监测PCT和CRP值，监护患者的凝血功能和可能出现的皮肤各种黏膜及内脏出血。

10月28日，近2日患者发热基本呈持续性，最高达 39.8℃，10月 27日复查 PCT：0.21ng/mL，CRP：93.21mg/L；精神状态一般，乏力，饮食差。10月27日复查血常规：白细胞15.12×109/L，中性粒细胞百分比89.1%，为排除是否存在血液系统恶性肿瘤于10月27日下午为患者行骨髓穿刺。10月27日复查凝血功能结果：2205ng/mL，其他指标未见异常。临床药师认为目前抗感染药物治疗有效，可继续使用该抗菌方案治疗。

10月30日，患者日间间断发热，最高体温39.1℃，复查PCT：0.14ng/mL，复查血常规：白细胞11.03×109/L，中性粒细胞百分比79.4%。目前已排除感染及其他可能的原因。临床药师怀疑患者

表1 患者入院期间药物使用情况

高热不退可能与恶性肿瘤有关，尝试给予患者萘普生钠片0.375g，po早晚各1次试验治疗，明确患者是否存在肿瘤热；并密切监测PCT值、患者体温、肝肾功能、一般状况以及是否有凝血障碍等情况。

患者10月30日使用萘普生片后至11月3日体温均在正常范围内，偶有低热出现，最高体温体温36.9℃。11月3日复查PCT：0.12ng/mL；血常规阳性结果：白细胞14.39×109/L，中性粒细胞百分比83.8%。11月3日复查凝血功能结果：D-二聚体2242ng/mL，其他指标正常。

最终治疗转归：患者服用萘普生片期间体温正常，肝肾功能未见明显异常，但是白细胞数值仍高于正常值上限。医生择期进行化疗。入院期间药物使用情况见表1。

3 讨论

3.1 肿瘤热的作用机制和萘普生试验的敏感性、专属性

肿瘤热的诊断标准为：温度超过37.8℃，至少每天一次；持续时间＞两周；根据体检、实验室及影像学检查缺乏感染证据；无药物过敏、输血反应、放疗或化疗药物反应；对经验性的发热治疗无应答，足够的抗生素治疗一个星期无效，由萘普生测试降温，并且在接受萘普生的同时保持常温[11]。本病例中患者发热状态已持续近3个月，此次入院后经过治疗感染已经得到有效控制，未进行化放疗、输血等治疗，未见可能引起发热的阳性体征及实验室结果，排除其他因素后，怀疑患者存在肿瘤热，使用萘普生进行测试后患者体温降至正常，因此考虑患者高热与恶性肿瘤有关。萘普生是经典的测试患者是否存在肿瘤热的方法，国外学者通过研究总结出萘普生测试肿瘤热的敏感性和专属性可以达到92%～100%，因此使用萘普生测试肿瘤热的方法比较可靠[12]。但是有关萘普生用于测试肿瘤热的作用机理以及优于其他非甾体抗炎药的原因，暂未查阅到相关文献，因此临床药师会继续关注最新的相关文献研究。

目前尚未有研究阐明恶性肿瘤引起高热的机制。一种较为可能的解释为宿主细胞或癌细胞在对肿瘤的应答过程中产生了一些细胞因子如白介素-1、白介素-6、肿瘤坏死因子以及干扰素等，这些细胞因子可以诱导前列素E2作用于下丘脑，进而提高了体温恒定值[13-14]。近年来有学者在癌症患者病理组织中未分化的癌细胞上观察到了渗透着大量的淋巴细胞和中性粒细胞，这些细胞通过释放可以产生大量致热的细胞因子进而引起机体产生肿瘤热，进一步解释了肿瘤热的产生机制[15]。此外肿瘤坏死的组织直接释放肿瘤坏死因子和其他致热源，也可以引起机体高热。这些可能的机制为医生和药师在临床上诊断肿瘤热方面提供了一定的参考。

3.2 患者肿瘤热合并血象增高的可能机制

本病例中患者从入院开始血象便高于正常值，经抗感染和解热治疗体温降至正常后血象仍高居不下，临床医生认为这种现象与肿瘤无关。临床药师查阅国内文献也未见有类似报道，但在国外文献中查到了肺癌、肝癌、软组织肉瘤、胰腺癌患者肿瘤热合并血象高的个体病例报道和临床研究[16-19]，其中有2项大型临床研究总结出肺癌患者肿瘤热合并高血象的发生率最高[20-21]；还有1例病例报道中的肺癌患者肿瘤热时白细胞最高可达94.3×109/L，在经过2周期的同步放化疗后，白细胞降到31.1×109/L，结束放化疗后，白细胞再次反升到52.5×109/L[16]。有学者对这种血象高的机制进行了研究，认为可能和炎症反应有关：当癌细胞破坏了机体的某些正常组织时，被破坏组织的血浆中会释放一系列不同类型的酶、凝血因子、粘附蛋白、生长因子、细胞因子等物质，激活中性粒细胞的趋化性，促使白细胞、中性粒细胞、单核细胞等在受伤组织的血管内皮粘附，将其限制在需要修复的区域，形成新的肉芽组织，因此这可能是部分肿瘤热患者白细胞、中性粒细胞高于正常值的原因[22]。另有研究对患有非小细胞肺癌患者伴有肿瘤热并且白细胞、中性粒细胞高于正常值的血清进行了检测，结果发现这些患者血清中粒细胞集落刺激因子（G-CSF）显著高于正常值上限；进一步对这些患者支气管内的肿瘤组织进行了针对G-CSF的免疫组化，结果显示浸润中的肿瘤细胞对G-CSF免疫组化结果为阳性，而周围的正常组织免疫组化结果为阴性，因此研究学者认为这是由于肿瘤产生G-CSF造成的白细胞升高[17]。RAS/RAF/MEK路径被激活可能是G-CSF上调的一个的原因[23]。而在乳腺癌模型的大鼠的浸润的中性粒细胞中以及人肺癌细胞中均发现的G-CSF调控的利于肿瘤生长的骨髓细胞的表达，则表明伴有血象升高的肿瘤热患者容易出现肿瘤转移，预后不佳[24]。以上的文献研究只是探讨了已经发生肿瘤热合并高血象的可能的发生机制，但是并没有探讨为何这些现象只出现在部分肿瘤热患者身上。因此需要临床药师持续的关注类似的研究文献，获取更精准的相关知识，解决临床医生的疑惑。

3.3 该患者的预后分析

患者此次入院后总共进行了3次凝血功能检测，D-二聚体值分别为 2134ng/mL、2205ng/mL、2242ng/mL，均高于正常值上限4倍左右，提示患者目前血液处于高凝状态。D-二聚体是人体内交联纤维蛋白在纤溶酶作用下降解的产物，在血液凝固过程中，纤维蛋白原在凝血酶的作用下转化为纤维蛋白，后经活化因子交联，再经过纤溶酶水解产生D-二聚体。早在100多年前，就有学者研究发现血液高凝状态和恶性肿瘤之间存在某种联系，并且发现15%的癌症患者的尸检中出现血栓栓塞并发症[25]。目前普遍认为通常在癌症患者血液中观察到的高凝状态可能是血栓形成的重要危险因素，并可能促进疾病进展。一些国外的研究表明，D-二聚体在转移性肿瘤患者的血液中明显增多[26-28]，并且在胃癌上表现的尤为突出，D-二聚体数值的高低与胃癌肿瘤的侵袭深度、阳性淋巴结的大小及侵袭程度、临床分期密切相关[29]。高水平的D-二聚体值会使肺癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌患者的预后变差[30-34]。如一项有关D-二聚体影响肺癌患者预后的研究显示：试验组72例D-二聚体高于正常值的肺癌患者（中位D-二聚体值1019ng/mL）与40例对照组的D-二聚体正常的肺癌患者相比，在进行相同的4周期化疗并随访后，试验组患者生存天数为（344.21±204.76）d，对照组患者生存天数为（896.03±531.88）d，差异有统计学意义（P＜0.05）；同时试验组4周期化疗有效的小细胞肺癌患者D-二聚体值（中位值800ng/mL）明显低于治疗前（中位值980ng/mL），差异有统计学意义（P＜0.05），提示化疗有效的患者D-二聚体值可以降低[35]。另外一项对247例胃癌术后患者（包括168例行胃癌根治术患者、46例行姑息胃癌切除术患者和23例胃镜下肿瘤切除术患者）的随访研究发现：D-二聚体=1465ng/mL是一个重要截点，初始D-二聚体＞1465ng/mL胃癌患者总生存率为22.39个月，与初始D-二聚体＜1465ng/mL胃癌患者总生存率48.10个月相比，差异有统计学意义（P＜0.05），并且初始D-二聚体＞1465ng/mL的胃癌患者肿瘤更容易出现转移[36]。此外还有研究发现D-二聚体值＞1550ng/mL的癌症患者患脑卒中的风险明显增加[37]。但是未见有关D-二聚体与患者不良预后关联的机制研究，临床药师今后会持续关注类似的研究报道。

此外对于存在肿瘤热的癌症患者，因为机体修复肿瘤细胞破坏的正常组织时产生了一系列的细胞因子和趋化因子，这些细胞因子和趋化因子对粒细胞、肥大细胞、单核细胞/巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞都具有致敏和/或化学吸引作用的同时，也会参与肿瘤细胞的有丝分裂，以及肿瘤细胞新血管生成，从而增强肿瘤的生长。当肿瘤热患者合并高血象时（排除其他因素怀疑高血象与肿瘤有关），造成机体高血象的机制之一的粒细胞集落刺激因子（G-CSF）还会调控一些利于肿瘤生长的骨髓细胞的表达，增加了血象升高的肿瘤热患者出现肿瘤转移的几率[16，18]。

综上分析，该患者存在肿瘤热、高血象，入院监测过程中D-二聚体值持续＞2000ng/mL，合并几种预后不佳的高危因素，如不经过及时有效地治疗，该患者可能生存质量较差。

3.4 临床药师的药学监护点

首先要注意密切监护患者使用萘普生过程中可能出现的胃肠道反应，密切监护肝肾功能情况变化。

其次虽然萘普生可以有效控制体温，但不是解决高热的的根本办法。国外的相关文献表明肿瘤热或同时合并高血象的癌症患者在经过放化疗或手术切除肿瘤后，体温或者血象均会明显降低[16-19]。因此有效的放化疗或外科手术治疗才是减轻患者高热、高血象、控制疾病进展的根本手段。本病例中，医生将择期为患者行第一周期新辅助化疗，因此要监护新辅助化疗方案对该患者是否有效。考虑到患者体制较差，预后不佳，临床药师建议医生应对该患者的化疗药物进行血药浓度监测，以保证可以给予患者足量、安全的化疗剂量。监护化疗方案的疗效，定期进行影像学、实验室指标以及患者体征的综合评价。监护患者后续入院期间血象和体温的变化，如在评价化疗方案有效或外科手术治疗后患者体温血象仍难以有效控制，需继续查找其它可能的患病因素。针对患者目前血液高凝的状态，临床药师建议可为患者进行血管彩超检查，明确患者目前是否存在血栓及血栓发生的部位，如果存在血栓，可适当地给予相关的抗凝治疗；此外国内已有部分研究探讨了低分子肝素钠在改善高凝状态的肺癌、卵巢癌患者的凝血和血流变学方面的效果，经过一定剂量低分子肝素治疗一定疗程的肺癌、卵巢癌患者的凝血和血流变学指标均有明显改善，虽然文献研究不多，但是也可以作为为该患者改变高凝状态治疗的参考[38]。

4 小结

本病例中的乳腺癌患者病情并不复杂，但是感染得到有效控制后，体温仍高热不退，血象高居不下成为诊断疑点。临床药师在仔细查阅国内外文献后，对该患者病情可能的原因及预后进行了分析，提出了后续的治疗和药学监护，为临床医生日后遇到类似病情的诊治提供了一定的依据，临床药师也从该病例中对肿瘤热及高血象的发病机制有了进一步的认识。