于乐成：西药与中草药相关肝损伤诊断要素，“揪异同”找突破

文图/《中国医药科学》记者 费 菲 赵 海

“无论中药还是西药，对药物性肝损伤（druginduced liver injury, DILI）诊断的思维逻辑是基本相似的。药物性肝损伤相关指南或共识为数众多，反映了药物性肝损伤问题得到越来越多的关注，指南或共识的不断更新，反映了对药物性肝损伤认识的不断加深。”中国人民解放军肝病中心副主任、解放军第八一医院（南京中医药大学附属八一医院）肝病治疗中心主任于乐成教授从西医角度剖析西药与中草药相关肝损伤诊断不同要素时表示。他长期从事肝病研究，平时主要接触的是西药，但出于探究中药和西药疗效和差异的兴趣，一直在关注中药并形成了一些认识和见解，本刊特采集供临床医师和研究者参考。

于乐成教授表示，近10余年来主要的DILI相关指南/共识梳理如下：2007年我国《急性药物性肝损伤诊治建议（草案）》、2012年我国《血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识》、2013年我国《抗结核药物所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议》、2014年我国《肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识》。至此就出现了一个分水岭，之后发布的指南共识基本都遵循国际统一的药物性肝损伤诊断标准，建议文章引用时应引用以下这些指南里的诊断标准：2014年美国胃肠病学院（ACG） 药物性肝损伤诊断和管理临床指南（ACG clinical guideline: The diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury）、2015年我国《药物性肝损伤诊治指南》、2015年我国《抗结核药物所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议》、2017年CSH 药物性肝损伤诊断和管理临床指南（guideline for the diagnosis and management of DILI）、2016年我国《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》、2016年我国《血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化质量专家共识》、2017年我国《吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断和治疗专家共识意见》、2018年EASL欧洲DILI防治指南（这一指南的最大看点是慢性DILI判断标准为1年）和2018年中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则。

□于乐成：阴性药物再刺激试验绝非排除DILI的有力证据

为何说西药引起的与中草药引起的肝损伤都十分重要呢？2015年中国DILI诊治指南及2017年中国DILI诊治指南（英文版）确定后，关于中草药肝损伤连续出台了3部指南或共识。2016年我国《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》、2017年我国《吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断和治疗专家共识意见》和2018年国家药品监督管理局发布的中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则，以及专门针对某一类疾病的指南共识——2015年我国《抗结核药物所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议》和2016年我国《血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化质量专家共识》，充分显示了中草药引起肝损伤的重要性。

2015年《药物性肝损伤诊治指南》提出了DILI的定义：处方或非处方，下列物质及其代谢产物所诱发的肝损伤。化学药、生物制剂可称为西药或现代药，传统中药（TCM）、天然药（NM）可称为中草药，保健品（HP）、膳食补充剂（DS）称为其他药物（其中可能添加天然的药物成分）,以及成品药物中的辅料。

化学药是指应用现代无机和/或有机化学理论及技术合成的、分子量相对较小、成分相对单一的化学药物。生物药是指应用分子免疫学和分子遗传学等现代生物学理论和技术制备的药物，成分相对单一，分子量相对较大。传统中药（TCM）是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮片和复方中草药，成分复杂。天然药（NM）是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂，成分相对简单。

2016年我国有针对性的制定了《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》。其中定义中草药肝损伤（herb- induced liver injury，HILI）为由中药、天然药物及其相关制剂引发的肝损伤。由于中草药成分非常复杂，2018年又专门制定了《中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则》，其中指出中药药源性肝损伤是指由中药本身和（或）其代谢产物等所导致的肝损伤。

分析西药和中草药相关肝损伤诊断策略的现状，可以看到西药和中草药肝损伤缺乏特异性临床特征、特异性生物标志物、特异性影像特征和特异性肝脏病理模式，长期依赖排除诊断法。除了肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞症（HSOS/HVOD）之外，绝大多数DILI的诊断均面临这些困境。排除诊断法主要分为两大类：专家观点法（总体判断法）和量表评分法（RUCAM量表）。总体判断法分为两类：美国的结构化专家观点判断法（SEOP）和简易总体判断法。SEOP是美国DILI网络前瞻性研究所采用的因果关系判断法,因有一套多达12个步骤的复杂严格的流程，过于费时费力,临床上难以常规应用，有研究提示SEOP的一个重要特点是倾向于得出较高的因果相关性，这可能会导致DILI的过度诊断和报道。临床上常用的简易总体判断法，即通过询问病史、用药史，大致评估停药后肝生化指标的变化趋势以及实验室、影像乃至组织病理学等辅助检查结果排除其他原因引起的肝损伤，从而确认是由药物引起的肝损伤，依靠上述逻辑对药物与肝损伤之间的因果相关性进行判断的这一方法，带有一定的主观性，并不十分严谨。量表评分法（RUCAM量表）则可以弥补总体判断法严谨性不足的缺点。

近年来肝脏病理在区分DILI与自身免疫性肝炎（AIH）方面的价值得到提升。从理论上而言，目前非常缺乏实验室金标准即DILI特异性生物标志物，仅有APAP（乙酰氨基酚，扑热息痛）-蛋白加合物和吡咯双烷类生物碱（PA）-蛋白加合物可供使用，这些加合物对DILI有一定的病因诊断价值,但临床检测不便，且要注意的是即使可检测到这类标志物，若没有合适的人类白细胞抗原（HLA）背景而不能被抗原呈递细胞（APC）呈递，或不能作为超抗原，则难以证明是这种药物引起的肝损伤。服用了这些药物或植物但未出现肝损伤的患者体内也可能出现这类加合物，因而其在病因诊断方面的实际应用价值十分有限。

DILI的临床金标准是药物再刺激试验（DRT）阳性。患者使用药物出现肝损伤，停药后肝功能异常指标得到恢复，再服药后又出现指标异常，可以确认是DRT阳性。但必须注意的是虽然阳性DRT强烈支持药物与肝损伤之间存在因果关系，但由于剂量、疗程、批次、生产企业、合并用药、个人免疫状态等体质改变的影响，阴性DRT绝非排除DILI的有力证据。当存在药物-蛋白加合物，同时能够被免疫系统捕获、处理、激发免疫反应，才能引起DILI。

不同药物引起的药物再刺激试验阳性的概率并不一致，受到很多因素的影响。2017年Hunt CM等发表在Hepatology杂志上的文章报道DILI阳性再刺激相关因素显示，与阳性DRT报告很少或无的药物相比，有阳性的DRT报告的药物表现出了显著的免疫变应性（超敏反应、活性代谢产物和HLA标志物等）和线粒体损伤，伴有一定程度的胆盐输出泵（BSEP）抑制。其中氟烷（n=141）、拉帕替尼（n=20）、托伐普坦（n=20）、帕唑帕尼（n=103）、他克林（n=145）、异烟肼/利福平 /吡嗪酰胺（n=220）、咪唑啉嘌呤（n=14）、拉米夫定/地达诺新/司他夫定/齐多夫定（n=11）、阿莫西林/克拉维酸（n=10）等药物在线粒体功能障碍、胆盐输出泵（BSEP）抑制、免疫反应性（超敏反应、活性代谢产物和HLA标志物）等方面基本表现为显著。呋塞米、曲唑酮HLA标志物（BSEP抑制轻中度）除了HLA标志物不明（无数据），其他报告为无。土三七导致肝窦阻塞综合征（SOS）的临床特点十分鲜明，主要是患者肝脏CT或MRI检查均有“地图样”改变，可以据此明确诊断HILI，其他中草药或西药均很难得出较为肯定的临床诊断。

DILI病理学分类中，根据靶细胞分为肝细胞损伤、胆管上皮细胞损伤和肝血管内皮细胞损伤。根据临床分型包括肝细胞损伤型、混合型、胆汁淤积型和肝血管损伤型。根据病程分为急性DILI和慢性DILI。急性 DILI 包括小叶性肝炎（轻、中 、重度）、混合性肝炎、淤胆性肝炎、单纯性胆汁淤积、肝窦阻塞综合征（SOS）/肝小静脉闭塞症（VOD）。不管是西药还是中草药引起的哪一类肝损伤，都可以出现上述肝病理损伤模式。单纯根据DILI病理模式无法判断其是药物引起的还是病毒引起的肝损伤，如具备丰富的临床诊断经验和扎实的知识可能有助于DILI诊断。

肝细胞损伤型（R≥5）的急性表现为小叶性肝炎，慢性表现为慢性肝炎、肝纤维化和肝硬化。混合型（2＜R＜5）急性表现为混合性肝炎、淤胆型肝炎，慢性表现为胆管消失综合征/慢性淤胆型肝炎、胆汁性肝纤维化、胆汁性肝硬化。胆汁淤积型（R≤2）急性表现为单纯性胆汁淤积。肝血管损伤型急性表现为肝窦阻塞综合征（SOS）/肝小静脉闭塞症（VOD），慢性表现为淤血性肝纤维化、淤血性肝硬化、特发性门静脉高压症（IPH）；不同分类之间均有其对应关系。

2015年中华医学会肝病学分会药物性肝病学组发布的《药物性肝损伤诊治指南》明确提出了DILI诊断流程，具体介绍如下：当出现血清谷丙转氨酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）及总胆红素（TBil）等指标升高和/或腹水、静脉曲张等门脉高压等表现，临床上要详细采集用药史（种类、剂量、疗程、起止日期、以往肝毒性信息、再用药反应）、既往病史、饮酒史、疫区旅游史；症状特点、体检所见；以及实验室检查：B超、CT及MRI等辅助检查结果。

在以上检查结果的基础上，特别注意对以下几类疾病与DILI进行鉴别诊断：一是病毒性肝病：甲型肝炎病毒（HAV）、戊型肝炎病毒（HEV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）等；二是酒精性肝病：饮酒量、频率、年数、谷草转氨酶（AST）/谷丙转氨酶（ALT）比值、谷氨酰转移酶（GGT）等；三是非酒精性脂肪性肝病：体质指数（BMI）、腹部B超、血脂测定等；四是自身免疫性肝病：抗核抗体（ANA）、抗线粒体抗体（AMA）、抗平滑肌抗体（SMA）、γ-球蛋白、免疫球蛋白G4（IgG4）等；五是胆汁淤积性疾病：腹部超声、CT、MRI、磁共振胰胆管水成像技术（MRCP）和内窥镜逆行胰胆管造影（ERC）等；六是遗传代谢性肝病：血浆铜蓝蛋白、ɑ1-抗胰蛋白酶等。同时还要鉴别以下情况：一是感染：肝脏局部感染、全身性感染（脓毒症）等；二是血流动力学异常：心功能不全、低血压、休克；三是血管闭塞性疾病：各种非药物性因素引起的血栓或静脉炎，肿瘤等静脉外病变的压迫或侵袭等。

排除以上疾病后，再进行RUCAM评分（必要时肝活检）判断是否药物性肝损伤。一方面通过计算R值更准确地判断 DILI 的临床类型是肝细胞损伤型（R＞5）、混合型（2≤R≤5）还是胆汁淤积型（R＜2）。另一方面要考虑是否为相对少见的肝血管损伤型DILI。其临床类型主要包括肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）、紫癜性肝病（PH）、肝血管损伤型巴德-基亚里综合征（BCS）、特发性门静脉高压症（IPH）以及结节性再生性增生（NRH）。

对中草药肝损伤的诊断而言，目前主要是采用排除法而非金标准的诊断方法。具体诊断流程如下：第一步，对肝功异常患者询问病史、查体、实验室检查、影像学检查、必要时肝组织病理检查，以排除病毒、免疫、酒精、遗传代谢、胆管、血管等因素及全身性疾病导致的肝损伤；第二步，询问肝功异常前中草药及其相关制剂应用史，使用RUCAM量表进行HILI评估，当评分≥3分，进行疑似诊断，如发生中草药及其相关制剂再激发事件，可直接确定HILI诊断。如未发生中草药及其相关制剂再激发事件，在疑似诊断阶段，排除与损肝西药联合应用，获取并核实导致肝损伤的中草药及其相关制剂资料（包括余留药材、批准文号、处方组成、用法用量等），或鉴定出中草药基原、排除中草药混伪品以及有害物质污染，或检测出体内中草药特征代谢物，以此得出HILI的临床诊断，再进一步通过检测中草药肝损伤的体内特异性生物标志物确定诊断。

中药药源性肝损伤因果关系评估流程具体如下：首先是肝功能生化指标异常，且可排除非药物性或肝损伤病因。患者陈述有可疑损肝中药应用史且时序关系合理，同时排除其他联合用药与肝损伤的因果关系——将其列为可疑HILI——如能获得并核实可疑损肝中药，并排除中药质量问题、用药差错等——将其列为HILI可能——如能从患者生物标本中检测出可疑损肝中药的原型成份或代谢产物——将其列为HILI很可能——如再获得实验室和临床再评价证据——至此可肯定HILI。如将其列为HILI可能后，获得再激发反应阳性结果，可直接肯定HILI。

药物性肝损伤：评估量表占据主导地位

回顾DILI因果关系评估方案发展历程，可以看到其间已有40年的历史。1978年，日本“肝和药物”研究会首先推出DILI诊断标准；1988年欧洲提出了Danna方案；1993年国际共识会发表改良Danna方案（药物性肝损伤评估量表RUCAM）；1997年Maria方案推出（逊于RUCAM量表）；1981年Naranjo标准（用于ADRs评估）；2004年DDW-Japan（日本肝病学会1993年方案增加LTT）；2007年中华医学会消化病分会肝胆学组“急性DILI诊治建议”；2009年DILIN研究采用总体判断法[又称专家观点法、结构化专家观点法（SEOP）]、简易的总体判断法（临床长期习惯使用）；2015年Danan等发表新版RUCAM量表。

然而RACAM量表中由于R值的算法错误，也在一定程度上对临床实践造成不利影响。于乐成教授对江苏地区近10年DILI文献进行汇总分析后发现，共计72篇文献中错误R值有15篇，提示在临床中总结药物性肝损伤资料时，一定要采用新的标准才能避免错误结论。具体总结如下：1978年采用日本诊断标准3篇；1993年采用RUCAM量表+错误R值算法（2003年之前）9篇；2004年采用RUCAM量表+正确R值算法的文献为3篇；1997年Maria诊断标准9篇（其中错误R值算法4篇）；1998年《中华结核和呼吸杂志》抗结核药物所致药物性肝炎诊断标准6篇；2004年《实用内科学》药物性肝损伤诊断标准18篇（其中错误R值算法4篇）；2006年中华医学会肝病学分会《肝衰竭诊治指南》2篇，简易总体判断法22篇（其中错误R值算法1篇）。

另外，应用RUCAM量表时，要注意其有共有7条评估要素。第一条是用药/停药至发病的时间（潜伏期），第二条是停药后ALT和ALP的变化趋势，第三条是危险因素（年龄、饮酒、妊娠），第四条是伴随用药分析（同时或先后应用的其他药物），第五条是其他肝损伤病因的排查（鉴别诊断），第六条是药物既往肝毒性分析（药品说明书是否可查到、文献报告），第七条是非故意再暴露反应（非故意药物再刺激）。以上每一条评估要素都可计分，采用2015年的评分指标。

具体介绍如下。先看第一条要素，2015年肝细胞型用药/停药至发病的时间如下，从用药开始：初次用药5～90d，再次用药1～15d；初次用药＜5d或＞90d，再次用药＞15d。从停药开始：初次用药≤15d（慢代谢药＞15d）。胆汁淤积型/混合型用药/停药至发病的时间如下，从用药开始：初次用药5～90d，再次用药1～90d；初次用药＜5d或＞90d，再次用药＞90d。从停药开始：初次用药≤30d（慢代谢药＞ 30d）。

第二条要素，停药后ALT（谷丙转氨酶）、碱性磷酸酶（ALP）的变化过程如下：2015年评分指标肝细胞型：8d内ALT下降≥50%，计+3分；30d内ALT下降≥50%，计+2分；无信息（缺乏停药当日和/或后续复查的ALT或ALP值）或继续用药，计0分；30d后ALT下降≥50%，计0分；30d后ALT下降＜50%或再次升高，计-2分。胆汁淤积型/混合型：180d内ALP下降≥50%，计+2分；180d内ALP下降＜50%，计+1分；无信息（缺乏停药当日和/或后续复查的ALT或ALP值），持续存在，升高，继续用药，计0分。需要说明的是，去刺激（停药后）若应用糖皮质激素或熊去氧胆酸（UDCA）等治疗，可掩盖DILI自然病程，应视为无信息，计0分。

第三条要素是危险因素。2015年评分指标肝细胞型DILI：女性饮酒＞20g/d，男性饮酒＞30g/d，计+1分；女性饮酒≤20g/d，男性饮酒≤30g/d，计0分；年龄≥55岁，计+1分；年龄＜55岁，计0分。胆汁淤积型/混合型DILI：女性饮酒＞20g/d，男性饮酒＞30g/d，计+1分；女性饮酒≤20g/d，男性饮酒≤30g/d，计0分；妊娠，计+1分；年龄≥55岁，计+1分；年龄＜55岁，计0分。

第四条要素是伴随用药情况：2015年评分指标肝细胞型、胆汁淤积型/混合型：无伴随用药或无信息，计0分；伴随用药与发病时间不相容，计0分；伴随用药与发病时间相容或提示，计-1分；伴随用药已知有肝毒性，且与发病时间相容或提示，计-2分；伴随用药肝损伤证据明确（再刺激反应，或验证试验阳性），计-3分。对各种伴随用药情况务必仔细询问，并在首次就诊时记录在案；应评估并记录各种伴随用药与肝损伤的暂时相关性和肝毒性特点；对每种药物/草药与肝损伤的相关性均应分别独立进行评估；最终的病因应首先考虑RUCAM评分最高的那种药物/草药。

第五条要素是其他肝损伤病因的排查。2015年评分指标肝细胞型、胆汁淤积型/混合型：组Ⅰ（7类病因）：甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、戊型肝炎病毒（HEV）、肝胆US/肝血管多普勒/腔内US/CT/MRC、酒精中毒、近期急性低血压史（尤其是有潜在心脏疾病时）。组Ⅱ（5类病因）：脓毒症、转移性癌、自身免疫性肝炎（AIH） 、慢性乙型肝炎（CHB）/慢性丙型肝炎（CHC）、原发性胆汁性肝硬化（PBC）/原发性硬化性胆管炎（PSC）、遗传性肝病等、巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、单纯疱疹病毒（HSV）、带状疱疹病毒（VZV）。组Ⅱ（5类病因）：一类是脓毒症、转移性癌、AIH、CHB/CHC、PBC/PSC、遗传性肝病等；二是CMV；三是EBV；四是HSV；五是VZV。

第六条要素是药物既往肝毒性。2015年评分指标肝细胞型、胆汁淤积型/混合型有3种情况：肝毒性已在产品说明书上标注；肝毒性有报道但说明书未标注；肝毒性未知。临床应检查产品使用说明中有无肝毒性的描述，产品说明书描述肝毒性所用术语可能是多样的；若产品使用说明中无肝毒性描述，应在PubMed、LiverTox、CNKI和Hep Tox等数据库中以化学名检索肝毒性。

第七条要素，非故意再暴露反应（阳性结果为DILI临床诊断金标准）：2015年评分指标肝细胞型：再用该药前ALT低于5ULN，再次单用该药后ALT加倍升高；再次给予首次反应时所用的相关药物，ALT加倍升高；与首次用药相同的条件下，ALT升高但低于正常值上限（ULN）；其他情况。胆汁淤积型/混合型：再用该药前ALP低于2ULN，再次单用该药后ALP加倍升高；再次给予首次反应时所用的相关药物，ALP加倍升高；在与首次用药相同的条件下，ALP升高但低于ULN；以及其他情况。

对以上7条要素汇总进行RUCAM总分值评估，对应因果关系分级如下：≤0分可排除；1～2分不可能；3～5分有可能；6～8分很可能；≥9极可能，表示药物性肝损伤由该药引起。

对此要进行两项说明。说明一是DILI生化诊断标准演变史：肝细胞损伤型（R＃≥5） 2009年之前 ALT＞ 2ULN，2009之后 ALT＞ 3ULN，2011年之后ALT＞5ULN（下列情况均可应用RUCAM进行评估，但应注明这些前提条件：ALT＞5ULN或ALP＞2ULN时，ALT＞3ULN且持续不能恢复正常时，ALT＞3ULN伴TBIL＞2ULN和/或INR＞1.5时）。胆汁淤积型（R≤2） 2009年前后均ALP＞2ULN，2011年之后ALP＞2ULN。混合型（2＜R＜5） 2009年前后均ALP＞2 ULN，2011年之后ALP＞2 ULN，ALT＞5ULN。说明二是R值计算方法的演变及新R值（nR）的出现。1993年～2003年RUCAM（CIOMS）采用的R值算法（R=ALT活性/ALP活性）是错误的。2004以后RUCAM、US-DILIN-PS评分指标：R=（ALT/ULN）/（ALP/ULN），新 R值（n R）=（ALT/ULN）或（AST/ULN）之高者/（ALP/ULN）。值得注意的是，nR适用于以下情况：AST高于ALT者，应用联苯双酯、双环醇、五味子等制剂导致ALT明显下降而AST相对不明显者。

2014年Roble-Diaz M等发表在Gastroenterology的文献介绍了nR-Hy's法则+新复合算式预测DILIALF的一项西班牙DILI注册研究。其中提出了新R值（nR）=（ALT/ULN或AST/ULN之高者）÷（ALP/ULN）。 当 nR ≥ 5，ALT或 AST＞ 3ULN，TBIL＞2ULN时预测DILI-ALF，特异度为67%，敏感性为63%；若在上述基础上满足：AST＞17.3ULN，TBIL＞6.6ULN，AST/ALT＞1.5时，预测DILI-ALF的特异度可达到82%，敏感度达到80%。结论是在DILI识别阶段，nR-Hy's法则可为预测ALF提供最佳敏感度和特异度之间的平衡，上述新算式可进一步提高预测ALF的敏感度和平衡度。

2017年Hayashi PH等刊于Hepatology的一项美国DILIN前瞻性研究最新数据显示，nR-Hy's法则较R-Hy's法则分析DILI更有优势。该研究纳入的1089例DILI患者中，9.8%（107例）在发病后2年内死亡。64%（68例）直接死于DILI[包括急性肝衰竭（ALF）74%、慢性肝衰竭13%、慢加急肝衰竭（AoCLF）7%，急性胆汁淤积性肝衰竭6%]。15%（15例）DILI促进死亡，主要死因为脓毒症、恶性肿瘤、伴有MOF的严重皮肤反应。21%（22例）与DILI无关，主要死于恶性肿瘤。2例资料不全。DILI直接或间接致死概率为7.6%（83/1089），其中40%并无ALF过程。相较传统R-Hy's法则，nR-Hy's法则具有如下优势：对总病死率的预测有更高的PPV值：14% vs. 10%。对26周内的病死率有更强的独立相关性：危害比 6.2，95%CI=3.4 ～ 11.1 vs.2.2。nRHy's法则较R-Hy's法则更易识别危险因素。

ALT和ALP下降趋势的正确计算方法如下：ALT水平下降百分比=[（ALT峰值－ALT时值）/（ALT峰值－ULN）]×100%，ALP水平下降百分比=[（ALP峰值－ALP时值）/（ALP峰值－ULN）]×100%。

2015年RUCAM非故意再暴露试验判断标准如下：肝细胞损伤型ALTb（再暴露前的基线ALT）＜5ULN，ALTr（再暴露后的ALT）≥2ALTb时为阳性结果；ALTb≥5ULN，ALTr≥2ALTb时为阴性结果。胆汁淤积型或混合型肝损伤：ALPb（再暴露前的基线ALP）＜2ULN时，为阳性结果；ALPb≥2ULN为阴性结果；ALPr（再暴露后的基线ALT）≥2ALPb为阳性结果，ALPr≥2ALPb为阴性结果。

于乐成教授认为，2015年RUCAM非故意DRT判断标准是有缺陷的，其中对肝细胞损伤型ALTb≥5ULN，ALTr≥2ALTb时判定为阴性，这个结果太勉强了，建议修改。我们看到再暴露试验结果，当肝细胞损伤型：ALTb（再暴露前的基线ALT）＜5ULN，ALTr（再暴露后的ALT）≥2ALTb（胆汁淤 积 型 /混 合型：ALTb＜ 2ULN，ALPr≥ 2ALTb）时，应该为强阳性（+3分）结果；肝细胞损伤型：ALTb≥5ULN，ALTr≥2ALTb（胆汁淤积型/混合型：ALTb≥2ULN，ALPr≥2ALPb）时，应该为阳性结果（+1或+2分）。肝细胞损伤型：ALTb＜5ULN，ALTr＜2ALTb（胆汁淤积型/混合型：ALPb＜2ULN，ALPr＜2ALPb），应该为阴性结果（0分）。肝细胞损伤型ALTb＜5 ULN、ALTr 未知，或ALTb≥5 ULN、ALTr 未知，应该为无法解释（0分）。

Hunt CM等在Hepatology杂志报道了近10年来新药临床研究对肝细胞损伤型DILI采用的药物再刺激试验（DRT）评估方法和判断标准。初刺激（Challenge）或启动（Initiation）：可疑药物应用后90天内发生ALT≥5ULN，排除其他因素所致肝细胞损伤。除外其他病因，检查可疑药物已有的肝毒性信息，评估同时应用的其他药物的肝毒性。去刺激或停用可疑药物后肝损伤恢复（例如ALT≤2.5ULN）。再刺激或再次应用可疑伤肝药物。阳性ALT≥3～5 ULN，阴性ALT水平无变化或ALT＜3 ULN。

药物再刺激试验（DRT）的标准做法

药物再刺激试验（DRT）应该如何正确开展？目前共有3种药物再刺激试验（DRT）方案，这3种方案的评估结果有一定的差异性，临床应用时易产生混淆。1993年版和2015版RUCAM量表在基线ALT＜5 ULN时，对阳性DRT的判断保持了很好的一致性。当基线ALT≥5ULN时，根据1993年版RUCAM可能会判断为阳性DRT，在2015年版RUCAM量表中则被判断为阴性。值得注意的是，新药临床研究中采用的DRT方法仅适用于基线ALT≤2.5ULN的情况，且在此范围内其对DRT结果的判断与RUCAM量表的一致性仅约56%，不一致率达到44%，这说明RUCAM量表虽然是一项十分重要的DILI诊断标准，但其在临床上还有改进的空间。

2015年版RUCAM使用路线中，疑似DILI病例ALT＞5ULN或ALP＞2ULN。初诊检测血清ALT和ALP活性，计算相当于各自ULN的倍数。R=（ALT/ULN）/（ALP/ULN），R≥ 5时，考虑肝细胞损伤型；R≤2，考虑胆汁淤积型；2＜R＜5，考虑混合型。根据肝损伤的类型，应选择相应的新版RUCAM量表分析。

于乐成教授根据最新研究结果，提出对2015年版RUCAM使用路线图的修改建议如下：疑似DILI病例，初诊及动态检测血清ALT和ALP活性，计算各自升高的倍数。nR=（ALT/ULN和AST/ULN之较高者）/（ALP/ULN），nR ≥ 5，肝细胞损伤型；nR ≤ 2，考虑胆汁淤积型；2＜nR＜5，考虑混合型；根据肝损伤的类型，选择相应的2015版RUCAM量表分析。ALT＞5ULN或ALP＞2ULN时；ALT＞3ULN且持续不能恢复正常时；ALT＞3 ULN伴TBIL＞2ULN和/或INR＞1.5时。

RUCAM量表专用操作信息通常供前瞻性分析，除非病史十分明确，一般不适用于回顾性分析，因其信息不全而易致评估结果欠准。通常适用于评估急性肝损伤，用于评估慢性肝损伤时应特别谨慎。通常用于评估特异质肝损伤（IDILI）。一般不适用于而非评估固有型反应（InDILI）和血管损伤型DILI。对同时应用的每一种药物，均应进行独立评分；非肝源性ALP升高不能应用RUCAM进行评估；不适用于评估肝损伤发生在用药之前的病例。

于乐成教授总结，西药和中草药相关肝损伤诊断现状共同点是，通常缺乏特征性的临床表现、特异性生物学标志物、特异性的影像学特征、特异性肝损伤病理模式，因而具有相对较高的误诊率和漏诊率。遵循相似的诊断思维逻辑，主要依靠排除性诊断法。推荐应用RUCAM量表进行西药和中草药与肝损伤关系的因果关系评估，尽管其需要进一步改进。

中草药相对于西药相关肝损伤诊断影响因素的特殊性，主要归纳为以下几点：一是中草药成分复杂，特别是复方制剂。二是中草药疗程常较长，所致肝损伤较为隐匿，长期应用引起慢性DILI的风险可能高于西药。三是属地不同的同名药材，其成分、药性和毒性可能存在差异。四是药用部位不同，其药性和毒性也存在明显不同。五是种植和采收季节对药性和毒性可能有明显影响。六是种植过程易受农药、重金属、微生物及其毒素、其他杂质等的污染可能影响药性和毒性评价。七是炮制方法和过程、添加的辅料、包装材料、储存和运输过程不同，可能导致其药性和毒性改变。值得注意的是，混杂的某些真菌毒素本身就具有很强的毒性。八是同名异物，错误采摘使用的情况可能比较普遍。经常出现把土三七当作三七，从而导致严重的肝损伤。九是由于成分复杂，导致中草药制剂较单一化学药或生物制剂可能涉及更多更复杂的肝损伤发病机制。十是很多中药复方制剂中可能既含有肝毒性药物，又含有具有潜在保肝作用的药物（例如甘草），后者可能会在某种程度上掩盖前者的肝毒性。甘草普遍应用于中药复方制剂，可能会掩盖复方制剂中有肝毒性的中药。十一是很多中草药在上市前没有经过严格的安全性试验，药品说明书对其潜在的肝毒性语焉不详。十二是以祖传秘方或专利为由，拒绝公布中草药方剂的具体成分、含量，导致在发生肝损伤后很难进行深入分析。十三是许多中草药药材较易购得或自采，甚至不被患者认为是中草药药材，故而中草药药材使用史往往比较隐匿，特别是在作为茶水、保健品等使用时，往往难以问诊出来。十四是某些中西药混合制剂，对西药的标注不明确。十五是很多不懂中医药的人士开具不合格的中医药方剂。

针对目前的预防西药和中草药肝损伤的现状，于乐成教授提出，可以做到和加强的主要从以下几个方面着手：一是临床和基础研究密切结合，以点带面，积少成多，从确诊病例入手，逐步厘清具体中草药材与肝损伤的关系。二是积极借助各种“组学”研究，深入揭示DILI/HILI发病机制，同时寻找新的DILI特异性和敏感性生物标志物。三是RUCAM量表等诊断策略的进一步优化，特别是符合中国国情和人种特点的优化（RUCAM-China计划）。四是药物再刺激试验（DRT）的试验条件、方法、结果判断的标准化。五是肝组织病理学在DILI诊断和鉴别诊断中的价值，及其与临床生化指标判断结果不一致的问题。六是大力加强药物/中草药安全用药的科普教育，提高公众认知，遏止中草药乱用的不良现象。