伊马替尼的机理及合成

陶 溪，王忠霞，王 伟

(盐城工学院 化学化工学院，江苏 盐城 224051)

伊马替尼，4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺。伊马替尼作为治疗癌症的一个里程碑，它是酪氨酸激酶的抑制剂，用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GISTs)。 其化学结构如图1所示。该产品有两种状态：α-多态，mp.48.5～52℃；β-多态性，mp.216～217℃。当pH值=7.4时 其呈现为亲油性的。

图1 伊马替尼碱的化学结构和编号Fig.1 Chemical structure and numbering of imatinib base

1 药物作用机理

伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂。伊马替尼的发现来源于蛋白激酶C(ProteinK，PKC)抑制剂的研究，在筛选苯丙胺类嘧啶类化合物(PAP)时发现对PKC有较好的抑制活性。根据元素结构位置、化学键伸缩振动、所形成的空间位阻和构象慢慢演变进化到一个最优状态，如图2所示。

蛋白质的磷酸化主要发生在丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基上，也可发生在天冬氨酸或组氨酸残基中。磷酸化的残基不仅可以调节酶活性，还可以产生蛋白质特异性吸附位点，因此近年来蛋白激酶，特别是蛋白酪氨酸激酶成为药物的靶标。根据数据显示，超过50%的基因和基因产物具有癌基因蛋白酪氨酸激酶活性，这将导致细胞增殖调节障碍的异常表达，从而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸激酶的异常表达也与肿瘤的生成、侵袭、转移和耐药性密切相关。

图2 伊马替尼的进化演变Fig.2 Historical evolution of Imatinib

反合成分析需要我们确定特定化学键的形成，然后倒退分解。酰胺键连接两个主要的大合成子。而大合成子又由胍基、吡啶环、吡嗪加氢等小合成子组成。

图3 伊马替尼的合成子Fig.3 Synthons of Imatinib

2 合成路径

2.1 收敛法，逐次近似法

根据反向合成分析，一般认为主要中间体为N-(2-甲基-5-硝基苯基)- 4 -(3-吡啶基)-2-嘧啶胺和4 - [(4-甲基-1-哌嗪基)- 甲基]苯甲酰氯。因此，我们将一个靶分子分解成两个分离的子靶分子。对于每一种中间体，我们都可以再细分到原料反应物。然后，本文从起始材料进行合成。以下反应的每个步骤产率均超过82.0%。

图4 伊马替尼的中间体Fig.4 Intermediates

2.1.1 中间体1的合成

Step1：首先发生格式反应，在酸性条件下，3-氰基吡啶与甲基溴化镁反应。然后经过一系列反应形成N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)。最后，进行胍环化反应，即胍类化合物的共振结构经过亲核过程，最终形成嘧啶环。

Step2：对硝基甲苯在溴和铁的作用下，发生芳环反应。由于间位基团(-NO2)和对位组(-CH3)的存在，发生了取代反应，生成了2-溴硝基甲苯。再进行“Ullmann型”反应，即与Cu发生氧化加成反应。

Step3：上述两步反应的产物作为反应物进行反应，该反应可能涉及形成一个有机化合物(RCuX)，它与其他芳基反应物发生亲核芳香取代反应，也可能存在替代机制如σ键的易位。其最佳反应条件为：CuI为催化剂，N，N'-二甲基乙二胺为配体，KI为促进剂，K2CO3为碱，在100℃的二氧六环中反应20 h。

Step4：硝基的还原，在水合肼，三氯化铁，甲醇的作用下将硝基还原成胺基。水合肼的还原作用比硼氢化钠强，条件却很温和。硼氢化钠通常由醛和酮处理。实际上，SnCl2和HCl更适合于还原硝基芳香化合物。水合肼和FeCl3可以还原任何形式的芳香硝基，如硝基苯，亚硝基苯，N-羟基苯胺等。

2.1.2 中间体2的合成

4-羟甲基苯甲酸在氧化亚砜，二氯甲烷的作用下羟基被取代为氯，称为氯取代反应在经过酰化和取代反应，得到中间体2。由于对位甲基的作用，很容易发生反应，它向氨基提供电子。

2.2 其他方法

还有其他一些方法，例如“捕获反应释放法”和微波辅助固相合成法。它的共同特点是借助于一固定相。同时，快速，高产和方便是它们的优势。

3 结论

总之，尽管许多文献报道了合成伊马替尼合成途径和方法，但通常认为一种简便的合成方法是最重要的方法。 成熟的合成路径与方法已经被尝试，并且许多有用的经验已经投入到大规模工业化生产中。 这种方法的关键是中间体1和2的合成。在此，不对称合成有着基础性的作用，开发低毒性原料也将继续成为热点。 此外，其他合成方法提供了不同的选择。幸运的是，推测了一些假设和推论。