丙泊酚对消化系统肿瘤细胞作用的研究进展

余东君 邱 华 单人锋 陈世彪

(南昌大学医学院，江西 南昌 330006)

丙泊酚(2,6-双异丙基苯酚)是一种具有起效快、苏醒快、可控性强及术后毒副作用少等优点的麻醉剂，目前已广泛应用于各种临床手术的静脉麻醉诱导和维持。自Mammoto等〔1〕在2002年首次提出临床相关浓度的丙泊酚(1～5 μg/ml)可抑制人类癌细胞(宫颈癌HeLa细胞，纤维肉瘤HT1080细胞，骨肉瘤HOS细胞和黑色素瘤RPMI-7951细胞)的侵袭能力以来，丙泊酚对肿瘤细胞的作用及其机制已成为一个迅速发展的课题并逐渐受到广泛关注。现结合最新研究报道，对丙泊酚在消化系统中的作用及其机制进行综述。

1 丙泊酚与肝癌

原发性肝癌是最常见的肝脏恶性肿瘤。在全世界尤其是发展中国家的男性中，肝细胞癌是癌症相关死亡的第二大原因〔2〕。有研究证明，具有明显侵袭能力的肝癌细胞可分泌大量的基质金属蛋白酶(MMP)。而MMP是基质胶降解和重构的主要直接作用者，可通过降解肿瘤细胞的基膜和基底膜基质，促进血管表面生长因子的分泌和肿瘤组织学屏障的破坏，从而参与肿瘤血管形成及侵袭转移过程〔3〕。李培生等〔4〕用不同浓度的丙泊酚对肝癌SMMC-7721细胞株进行处理后发现，丙泊酚处理组的肿瘤细胞侵袭能力及上清液中MMP-2、MMP-9的含量均明显低于对照明，且MMP的下降与丙泊酚呈剂量依赖关系，并认为丙泊酚可能通过下调MMP的表达，从而抑制肝癌细胞的侵袭转移。该过程可能与丙泊酚可上调miR-199a的表达有关〔5〕。而miR-199a的表达上调还可通过增加半胱氨酸蛋白酶(caspase)-8、9的活性，诱发细胞色素的释放，激活线粒体途径及细胞表面死亡受体途径，最终促进肝癌细胞凋亡〔6〕。此外，Zhang等〔7〕在小鼠成瘤模型研究中发现，丙泊酚可刺激miR-142-3p由巨噬细胞向肝癌细胞中穿梭，而穿梭的miR-142-3p可通过下调Ras相关的C3肉毒素底物(RAC)1的表达，抑制肿瘤细胞的侵袭和迁移能力。丙泊酚还可通过抑制环氧合酶(COX)的活性，从而下调前列腺素(PG)E2的表达和上调干扰素(IFN)-γ的产生，通过免疫学途径抑制肝癌细胞的增殖和生长〔8〕。

2 丙泊酚与胃癌

苏氨酸蛋白激酶(AKT)信号通路是细胞内径典信号通路，可参与细胞的增殖、分化、凋亡及肿瘤发生等病理生理过程。在胃癌组织中，AKT信号通路多处于异常活化状态〔9,10〕。而活化的AKT信号通路可上调肿瘤细胞内侵袭转移相关蛋白的表达与激活，进而促进肿瘤的侵袭转移〔11〕。研究表明，丙泊酚可通过抑制活化的Akt(p-Akt)及其下游蛋白p-GSK-3β表达，进而降低胃癌HGC-27细胞系的侵袭能力〔12〕。丙泊酚还可下调胃癌MKN-45细胞Ras同源基因蛋白(RhoA)和Rho相关螺旋卷曲蛋白激酶(ROCK)1蛋白表达，从而抑制RhoA/ROCK1信号通路的传导及其下游MMP-2和MMP-9基因的表达，最终降低肿瘤细胞的侵袭性〔13〕。Peng等〔14〕也发现丙泊酚可以通过上调胃癌细胞中miR-451的表达显著减少MMP-2蛋白表达，最终有效抑制肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡。Yang等〔15〕研究发现丙泊酚可促进胃癌SGC-7901和MGC-803细胞生长抑制因子(ING)3的表达，进而抑制胃癌细胞的生长与存活。以上各项研究表明，丙泊酚能通过调节多种信号通路、microRNA和细胞因子等方式抑制胃癌细胞增殖和侵袭转移能力而发挥抑癌作用。

3 丙泊酚与食管癌

食管癌起源于食管鳞状上皮细胞，目前其5年生存率不到15%，是预后较差的消化系统肿瘤之一。2012年，全球有40万患者因食管癌死亡〔16〕，其中侵袭和转移是死亡的重要原因。SOX4基因属于SOX家族，可通过调控HMG盒与DNA结合，从而影响靶基因的转录,参与胚胎发育过程〔17〕。近年来研究发现，SOX4在人类多种恶性肿瘤中表达上调频繁，并在肿瘤细胞的侵袭转移过程中发挥重要作用〔18,19〕。Zhou等〔20〕用不同浓度丙泊酚对食管鳞癌细胞EC9706进行处理后与对照组比较发现，丙泊酚孵化后的EC9706细胞迁移、侵袭能力和SOX4基因表达均明显降低。而进一步通过基因沉默技术对SOX4基因的表达进行抑制后发现，可产生同丙泊酚处理后的相同效果。因而认为丙泊酚可能是通过下调SOX4的表达抑制肿瘤细胞的侵袭转移，但具体机制尚不明确。Xu等〔21〕实验显示，丙泊酚可在下调细胞外调节蛋白激酶(ERK)/pERK、血管内皮生长因子(VEGF)和MMP-9表达的同时抑制食管鳞癌Eca109细胞的增殖、侵袭转移和血管生成，并呈剂量性及时间性双重依赖。而ERK激动剂12-豆蔻酸-13-乙酸佛波醇(PMA)处理后可逆转丙泊酚对肿瘤细胞的抑制作用，并认为丙泊酚是通过下调ERK-VEGF/MMP-9信号通路的方式抑制食管癌细胞的恶性行为。此外，丙泊酚还可通过调节S100A4表达在体外抑制食管癌EC-1细胞的侵袭、血管生成并诱导细胞的凋亡〔22〕。近期研究显示，血红素加氧酶(HO)-1作为一种重要的抗炎、抗氧化、抗凋亡及耐药相关基因，在人类多种恶性肿瘤组织中呈高表达，被认为是潜在的癌基因。张灵敏等〔23〕研究却发现，小剂量丙泊酚处理后的食管癌细胞Eca109的增殖、侵袭和转移明显增加并伴HO-1 的mRNA 表达上调，因此推测丙泊酚通过上调HO-1的表达而发挥促癌作用。以上研究表明，丙泊酚对食管癌细胞的增殖、侵袭和转移能力既可以表现为促进作用，又能表现为抑制作用，可能与丙泊酚的使用剂量或细胞株的不同有关，还有待于进一步研究。

4 丙泊酚与胰腺癌

胰腺癌起源于胰腺导管或腺泡，是一种预后很差的恶性消化道肿瘤，5年生存率仅为6%〔24〕。研究发现〔25〕，用吉西他滨对胰腺癌MIAPaCa-2细胞进行化疗时，在诱导细胞凋亡的同时可上调核转录因子(NF)-κB的表达,从而诱导细胞耐药性的产生。而耐药性的产生是化学治疗失败的主要原因。Du 等〔26〕研究发现，丙泊酚可下调MIAPaCa-2细胞NF-κB的表达，提高吉西他滨对肿瘤细胞的生长抑制率(24%～75% vs 6%～18%),增加胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性。Chen等〔27〕研究表明，丙泊酚处理后的胰腺癌细胞迁移能力明显降低。进一步研究发现，N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体抑制剂处理胰腺癌细胞可产生同丙泊酚一致的效果，而NMDA受体激动剂则能逆转丙泊酚对胰腺癌恶性潜能的抑制作用。因此，丙泊酚可能是通过抑制NMDA受体对胰腺癌细胞产生抑制作用。另外，丙泊酚亦可以通过上调胰腺癌细胞miR-133a和miR-21的表达，抑制胰腺癌细胞增殖和侵袭转移，并诱导肿瘤细胞的凋亡〔28，29〕。

5 丙泊酚与结肠癌

随着近年来生活水平的提高、膳食结构的变化和生活方式西式化，我国结直肠癌发病率及死亡率呈逐年升高趋势。自然杀伤(NK)细胞作为人体抵抗肿瘤的第一道防线，在不需要抗体存在的情况下可非特异性地杀伤肿瘤细胞。而活化的单核-巨噬细胞和淋巴细胞分泌的IFN-α和白细胞介素(IL)-12，能增加NK细胞激活受体的表达，改善NK细胞抗肿瘤活性〔30〕。在BALB/c小鼠结肠癌肺转移模型研究中发现，丙泊酚可上调NK细胞的活性及增加IFN-α、IL-12的分泌，进而抑制结肠癌肺转移的发生〔31〕。Miao等〔32〕用临床相关浓度的丙泊酚(8 μg/ml)对结肠癌LOVO细胞系处理后，MMP-2、MMP-9的表达及肿瘤的侵袭能力明显降低。作为MMP表达的关键调控因子，ERK1/2的磷酸化亦被明显抑制，且该抑制效果在30 min后达到最大值并可持续12 h。当使用γ-氨基丁酸(GABA)A受体拮抗剂比枯枯灵碱处理后，上述的抑制效果得以解除。因此认为丙泊酚可通过GABAA受体通路抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)的活性，下调MMP的表达，从而达到抑制结肠癌细胞的侵袭转移作用。

综上，丙泊酚在胃癌、肝癌、胰腺癌及结肠癌等消化系统肿瘤细胞中可通过不同分子机制发挥抑癌作用，而对食管癌细胞存在促癌抑癌双向作用，分析原因可能与丙泊酚浓度及细胞株品种有关。目前大部分丙泊酚对消化道肿瘤细胞作用的结论是基于体外细胞实验所得，但越来越多的动物模型实验也证实丙泊酚对消化道肿瘤的增殖及侵袭转移过程有一定的影响〔27，33〕，至于丙泊酚在消化道肿瘤患者围术期中是否能发挥相同的效果则需后期进一步的临床实验研究。