我院羟考酮缓释片致不良反应80例临床分析*

马维娜，王 纯，闵 新，严 俊

（上海健康医学院附属嘉定区中心医院，上海 201800）

盐酸羟考酮缓释片为μ受体特异性配体，伴有部分κ受体激动剂特性，无封顶效应，对各种性质的癌痛及非癌痛均有效[1]。目前，市场广泛应用的盐酸羟考酮缓释片具有双相释放、双相吸收的特点，含有38%即释成分、62%缓释成分，口服后会出现2个释放相，即提供快速镇痛的早期快释放相和随后的持续释放相，在给药后1 h内快速镇痛，平稳持续镇痛长达12 h，1 d内即可达到稳定的血药浓度，生物利用度为60% ～87%，镇痛效果为同等剂量吗啡的1．5～2．0倍[2]。初始用药时羟考酮对疼痛控制起效较快，能快速控制疼痛，用药后患者的生活质量均得到明显改善[3]，但其不良反应影响疗效，故开展羟考酮缓释片不良反应重点监测，对促进其合理应用有重要意义。本研究中回顾性分析我院2017年1月至12月上报的80例羟考酮缓释片所致不良反应，分析羟考酮缓释片不良反应的发生规律、临床特征、危险因素，可为防范用药风险和促进临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

选取医院门诊及病区2017年1月至12月上报的使用羟考酮缓释片出现不良反应的患者80例，统计患者年龄、性别、不良反应史，以及使用剂量、不良反应表现及对症治疗等。采用《药品不良反应报告和监测管理办法》的因果关系评价法进行关联性评价，对再评价后的“肯定”“很可能”“可能”病例纳入分析，同时参照《WHO药品不良反应术语集》，将不良反应按累及器官/系统分类。

2 结果与分析

2.1 结果

患者年龄与性别分布：80例患者的平均年龄为67岁，其中60岁以上53例，占66．25%。详见表1。

表1 80例患者的性别及年龄分布[例（%）]

用药剂量分析：80例不良反应报告中，羟考酮日剂量为20 mg及40 mg时，发生不良反应最多。随着剂量的增大，未出现不良反应明显增多的现象。详见表2。

表2 发生不良反应的药物使用剂量构成比(n=80）

不良反应累及器官/系统及临床表现：不良反应累及多个器官/系统，80例患者中涉及胃肠道系统68例(85．00%），为报道最多的累及系统，主要临床表现有便秘、恶心呕吐和食欲不振。详见表3。

表3 ADR累及器官/系统及临床表现(n=80）

不良反应分级及转归：80例患者中，一般不良反应78 例（97．50% ）；严重不良反应 2 例（2．50% ），分别表现为呼吸衰竭、谵妄。所有不良反应均为可觉察到的症状体征，经对症治疗即痊愈或好转，无死亡病例。

2.2 不良反应相关因素分析

个体因素：由表1可知，我院羟考酮缓释片的不良反应主要集中于60岁以上人群。老龄化是肿瘤最大的单一危险因素，老年人发生肿瘤的危险是中青年的11倍[4]。因此，肿瘤患者人群使用羟考酮缓释片镇痛的中老年患者占比最大。且老年人由于机体组成成分的改变影响药物在体内的分布，组织器官功能开始逐渐衰退，机体代谢和排泄速度减慢，从而导致不良反应发生率增高[5]，应加强对60岁以上年龄段人群的用药监护。本研究结果显示，在性别分布上男性高于女性，与文献[6]报道一致，可能是发生不良反应的病因多为肺恶性肿瘤，而该疾病的发病率男性高于女性，以及与男女对不良反应的耐受性不同及体内药代动力学特点、生理因素等有关。

用药剂量：根据疼痛程度，羟考酮控释片初始剂量为每次5 mg或10 mg，每12小时口服1次，如果每日出现爆发性疼痛超过2次，则调整下次用药剂量。初治患者多数为随病情进展逐步加量使用，无“天花板效应”[7]。2006年，以色列宁养院的一项回顾性分析[8]发现，盐酸羟考酮缓释片的不良反应发生和剂量无关，并将大剂量盐酸羟考酮缓释片定义为150 mg/d以上。国内外多项回顾性分析，阿片类药物使用剂量、使用持续时间及毒副反应，应用大剂量盐酸羟考酮缓释片在晚期癌症疼痛治疗中安全、有效、耐受良好，不良反应的发生与使用剂量无关[9-10]。本研究中，随着给药剂量的增大，未出现不良反应明显增多的现象，与文献[11-12]报道一致。

累及器官/系统临床表现：几乎所有患者在使用羟考酮缓释片的过程中都出现过便秘、恶心、呕吐、头晕等，在初次使用时较明显，之后逐渐减轻。本研究结果中，发生便秘62例。便秘是癌痛治疗期间最常见的不良反应，一般不产生耐受，发生的原因可能为阿片类受体作用于中枢神经系统时产生镇痛作用，而在胃肠道激活的状态下使得整个胃肠道的平滑肌痉挛，导致胃排空延迟，引起粪便传输减弱，但多数患者经过口服软化大便药物或临时灌肠均能缓解[13]。本研究中，另有7例不良反应为中枢及外周神经系统损害。考虑为阿片类药物对延髓呕吐中枢化学感应区有兴奋作用，故易引起恶心、呕吐，发生率约为30%，一般发生于用药初期，随着用药时间的延长会逐渐耐受，因症状大多能在4～7 d内缓解[14]。

严重ADR分析：本研究中，出现了2例严重不良反应。1例女患者(75岁）“乳腺癌术后27月余，胸闷气促1 月”，因癌痛予羟考酮缓释片“10 mg，q12 h，po，10 d”，疼痛控制不佳，增量为“20 mg，q12 h，po”，用药 3 d 后，无明显诱因下出现呼吸衰竭，可能为盐酸羟考酮片直接作用于脑干，可降低电刺激及二氧化碳的反应性，出现呼吸抑制现象。另1例男患者(86岁）“发现胰腺占位3月”，出现中上腹隐痛-内脏痛，予口服羟考酮缓释片“10 mg，q12 h”，服用 2 d 后出现幻觉及幻听，并伴有被害妄想，排除其他药物影响，考虑为羟考酮缓释片引起的严重不良反应。中枢及外周神经系统的不良反应多与μ受体作用密切相关，而盐酸羟考酮对μ受体的作用较低[15]。阿片类药物所致谵妄的发生率小于5%，多见于首次大剂量使用或快速增加剂量的患者，或者患者肝肾功能异常，导致药物在体内蓄积，从而增加药物的毒性反应[16]。经对症治疗后，2例患者均好转，提示羟考酮缓释片临床应用较安全、可靠。

3 讨论

3.1 不良反应干预

胃肠系统损害是羟考酮缓释片最常见的不良反应，主要表现为便秘和恶心呕吐。在使用盐酸羟考酮缓释片时，应嘱患者多饮水，多进食蔬菜、水果等富含纤维的食物，同时给予缓解便秘的药物，如乳果糖口服液、比沙可啶肠溶片、开塞露等，减少便秘事件的发生率。口服药物前，可先饮少量温开水，便于药物顺利到达胃部，减少胃部不适。同时，采用非药物方法减轻癌痛，如放松心情、注意力转移疗法、音乐疗法[17]等，多倾听患者主诉，了解其心理状态并给予安慰，帮助患者树立战胜疾病的信心。

3.2 不良反应评估及监测的意义

提高了合理用药水平：临床用药过程中医生关注更多的是药物的适应证与药理作用，而对药品不良反应关注不多。羟考酮缓释片对肝肾功能不全患者有一定影响，因此临床使用时应注意患者的肝肾功能及有无合并使用对肝药酶有抑制或诱导作用的药物，提高合理用药水平，有效预防不良反应的发生。

增加了不良反应的暴露率：药品说明书中虽提及某些不良反应，但由于比较少见或容易与某些疾病的临床表现相混淆，很难引起医务人员的重视，通过有针对性的临床监测，可让某些少见不良反应的暴露率增加。

推广到其他药物监测：通过对羟考酮不良反应的监测，使医务人员对其不良反应的发生规律、临床特征、危险因素有了更加深入的认识，由此可以把开展羟考酮不良反应重点监测的模式、经验和方法推广到对其他药品的不良反应监测中，在不断尝试与探索中完善不良反应监测体系。

促进了临床药学的发展：在临床每遇到一个可疑药品不良反应，需要查阅一定的书籍和文献，为临床工作者提供更全面的药品安全信息，医院的临床药学工作逐渐转向“以患者为中心”的药学监护模式，药品不良反应监测工作和临床药学应在共同发展中相互促进。

3.3 应加强临床合理用药

盐酸羟考酮缓释片是强阿片类镇痛药，是临床治疗中重度癌痛的首选药物，由于用药个体差异大，不良反应多且部分较严重，因此在使用时需重点监测。本研究中考察了我院羟考酮缓释片的常见不良反应，对该药的安全性作出进一步评价，以促进合理用药。此外，对单一药品不良反应重点监测这一模式的可行性及意义进行了探讨，使医务人员对羟考酮缓释片不良反应的发生规律、临床特征、危险因素有了更深的认识，为患者用药提供安全保障。