某院住院患者利奈唑胺超说明书用药分析

李 卫 ，江慧贤 ，黄华英 ，钟洪兰 ，李 祥 △

（1．广东省广州市胸科医院，广东 广州 510095； 2．广东省食品药品职业技术学校，广东 广州 510663）

1 资料与方法

1.1 资料来源

从电子病历系统中收集2015年至2016年所有使用利奈唑胺住院患者的病历资料，排除资料不完整的病历、医嘱及出院带药医嘱。

1.2 超说明书用药判定标准

以广东省药学会2010年3月18日出台的我国首个《药品未注册用法专家共识》中对“药品未注册用法”做出的定义为判定标准，超说明书用药又称“药品说明书外用法”“药品未注册用法”，指药品使用的适应证、剂量、疗程、途径或人群等未在药品监督管理部门批准的药品说明书记载范围内的用法。根据国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准的最新版利奈唑胺药品说明书，从用药人群、适应证、用量(剂量、剂量范围）及用法(给药次数、给药途径、疗程、配伍、浓度）判断患者用药医嘱超说明书情况。将治疗非说明书内适应证的定为超适应证，将除每8小时1次和每12小时1次（每日2次）外的用法定为超用法，将使用时间超过28 d的定为超疗程，将使用剂量每次超过0．6 g的用量定为超剂量。

1.3 统计学处理

采用Microsoft Excel 2007软件采集病历号、入院时间、科室、年龄、性别、出院诊断、用药医嘱(包括医嘱类型、药品名称、剂量、给药次数、给药途径、疗程）等临床资料，按用药患者性别、年龄、住院科室、药品剂型、用法用量、使用时间分析利奈唑胺使用情况。

2 结果

2.1 患者纳入情况

共筛选出医院2015年至2016年使用利奈唑胺的住院患者医嘱464条，排除不完整医嘱、出院带药和重复医嘱268条，共纳入196条利奈唑胺用药医嘱。涉及患者中男124例，女72例；年龄1～87岁，平均（38．9 ± 24．5）岁。

2.2 患者疾病类型

广州市胸科医院是华南地区最大的结核病专科医院，也是华南地区重要的结核病临床转诊中心，收治患者主要为各类结核病患者，使用利奈唑胺的也多为结核病患者，占84．18%(165/196），非结核病患者相对较少，占 15．82%（31/196）。详见表 1。

表1 纳入患者疾病类型分布（例，n=196）

2.3 超说明书用药类型

根据利奈唑胺药品说明书和患者用药情况，共收集290例次超说明书用药，其中，利奈唑胺超适应证情况发生率最高，为 165 例（56．90%），超用法 75 例次（25．86%），超疗程 46 例次（15．86%），超用量 4 例（1．38%）。

2.4 各科室超说明书用药情况

我院住院患者利奈唑胺超说明书用药发生率为71．43%（140/196），居前3位的科室分别为内六科、内一科和内八科；超说明书用药人数居前3的科室是儿科、内四科和内一科。详见表2。各科发生利奈唑胺超说明用药的情况与各科诊疗特点有关。

表2 各科室超说明书用药情况（n=196）

3 讨论

本调查结果显示，利奈唑胺超说明书用药主要表现在超适应证用药，利奈唑胺通常的适应证为革兰阳性菌引起的感染，但近来的研究发现也具有较强的抗分枝杆菌作用。体外试验发现，其抗分枝杆菌的最低抑菌浓度值为0．125～1 mg/L，对敏感菌株和耐药菌株具有同等的抗菌活性，对快速增值期和静止期菌群均有抗菌作用，且选择出耐药菌株的可能性很小[5]。多项临床试验提示，利奈唑胺联合常规抗结核治疗方案治疗耐多药和广泛耐药肺结核的疗效优于常规抗结核治疗方案，且安全性与常规抗结核方案相当[6]。此外，由于利奈唑胺对脑脊液穿透性强，可显著改善脑膜炎患者的症状和指标[7]；利奈唑胺对速生型非结核分枝杆菌具有73．2%的敏感性[8]。因此，在目前的临床实践中除将利奈唑胺用于常规革兰阳性菌感染外，也常用于耐药结核、非结核分枝杆菌感染和结核性脑膜炎患者，特别是对那些结核合并阳性菌感染的患者，使用利奈唑胺的临床获益要好于万古霉素。

虽然利奈唑胺的超适应证用药有较充分的临床证据支持，但超用法用量和超疗程的使用方式仍存在较多争议。药品说明书推荐的成人用法用量为600 mg、每12小时1次，儿童10mg/kg、每8小时1次，建议疗程最长28d，而超说明书用于治疗耐药结核时，有推荐600mg、每12小时1次，4～6周后减量为600 mg、1日1次，如出现严重不良反应时还可减为300mg、1日1次，总疗程为9～24个月[9]；也有研究提示，利奈唑胺(日总量600 mg）联合其他抗结核药可加快痰菌转阴，4个月后日总量减至300 mg，治疗18个月患者有良好的耐受性[10]；结核性脑膜炎患者在标准治疗基础上加用利奈唑胺（1 200 mg/d）4周可有较好获益[7]；对治疗非结核分枝杆菌的研究较少，利奈唑胺的用法用量基本参考抗耐药结核的方案[3]。可见，在利奈唑胺治疗结核相关感染时的用法用量和疗程存在差异，无较高质量的临床证据。同时，由于利奈唑胺治疗结核感染时一般疗程较长，不良反应甚至严重不良反应发生率高，超用法用量使用给临床带来一定风险。

超说明书用药发生情况多的科室是与其收治患者特点有关，儿科、内四科和内一科是发生人数居前三的科室，分别主要收治结核性脑膜炎或耐药结核患者和非结核分枝杆菌感染患者，对这些患者超说明书使用利奈唑胺已有较多临床经验和研究证据支持，尤其是儿童结核患者，当一线抗结核药无效时，由于喹诺酮类禁用于儿童，可选择的二线抗结核药更少，只能对部分药品超说明书使用。其他科室的超说明书用药也均是针对耐药结核、非结核分枝杆菌或肺结核合并阳性菌感染患者。各科的利奈唑胺超说明书用药均符合相关专家共识与建议。

药品说明书是临床医师处方的重要依据之一，但因药物上市时研究范围的局限，导致在没有补充新的临床研究的情况下，药品说明书无较大更新，因此临床中往往不可避免超说明书用药有其科学性与合理性的争议。超说明书用药甚至有时成为挽救生命的唯一手段，超说明书用药并不等于不合理用药。本调查结果一方面反映了抗结核治疗领域，尤其是对耐药结核和非结核分枝杆菌治疗药物的缺乏；另一方面也反映结核科医师超说明书用药的执业风险，在这种情况下需加强超说明书用药的管理：制订超说明书用药的制度和操作流程，明确处方权限和职责，必须由具有高级职称的结核科医师处方利奈唑胺的超说明书用药；使用前对患者进行充分告知；鼓励和加强利奈唑胺治疗结核病的临床研究，尤其是超用法用量和超疗程时的临床疗效和安全性的研究，形成统一、高质量的循证医学证据支持；加强对医师、药师和护士的药品培训，强化超说明书用药的风险意识，及时发现并避免药品不良反应。