利伐沙班和依诺肝素在预防髋部周围骨折和下肢长骨骨折患者深静脉血栓形成的对照研究

贾家猛，吴 青，何江涛，王寅旭，王 楠

深静脉血栓(deep vein thrombosis,DVT)好发于下肢，常继发于创伤、分娩、肿瘤、手术等，目前认为DVT形成的主要因素包括血管内膜损伤、血流速度缓慢和血液高凝状态[1]。DVT常引起患肢肿胀、疼痛、浅静脉曲张，栓子脱落后可致命性肺动脉栓塞[2-3]， 给患者造成巨大危害的同时也大大增加社会经济负担。国内外学者对人工关节置换术后DVT形成的预防已经有了共识[4-5]，但在DVT同样高发的创伤骨科中还未引起足够的重视。抗凝药物在血栓防治的过程中扮演着重要的角色，利伐沙班和依诺肝素均为临床常用抗凝药物，其在关节置换领域的运用已较为成熟[6]，但在创伤骨科中的运用尚无统一规范。本研究通过比较髋部周围骨折和下肢长骨骨折患者围手术期运用利伐沙班和依诺肝素预防DVT的效果及出血风险，来评估其疗效及安全性，以指导其在创伤骨科中的应用。

资料与方法

1 一般资料

川北医学院附属医院骨科2015年7月—2017年7月入院的髋部、下肢长骨骨折患者180例，分为口服利伐沙班组和皮下注射依诺肝素组各90例(其中每组包括股骨颈骨折20例、股骨转子间骨折30例、股骨干骨折20例、胫骨骨折20例)。

纳入标准：(1)新鲜骨折(受伤后3周以内)；(2)入院时多普勒彩超提示无DVT形成；(3)患者均签署知情同意书，并报备医院伦理委员会。

排除标准：(1)有肝、肾功能损害；(2)有凝血功能障碍；(3)伴有活动性出血；(4)术后出现感染等并发症；(5)出现药物过敏或其他药物不良反应；(6)无法完成6个月随访。

2 药品与测量仪器

利伐沙班片(北京拜耳公司，规格：10mg/片，批号：X01XZKB)；依诺肝素(南京赛诺菲公司，规格：0.6mL/支，批号：2SV27)。超声采用Vivid E9彩色多普勒诊断仪(美国GE公司)；血流动力学指标检测采用COATRON1800全自动凝血分析仪(德国德高公司)。

3 研究技术及评价方法

(1)将纳入统计的180例患者分为口服利伐沙班组和皮下注射依诺肝素组，利伐沙班组入院后口服利伐沙班10mg qd，术前24h停用，术后6h恢复使用，术后连续使用35d后停用；依诺肝素组入院后皮下注射依诺肝素0.6mL qd，术前12h停用，术后12h恢复使用，术后连续使用21d后停用。

(2) 统计显性失血量(术中失血量+术后引流量)、隐性失血量(隐性失血量根据Sehat等[7]的方法计算)，并计算失血总量(失血总量=显性失血量+隐性失血量+输血量)，将失血量来作为评价两种药物出血风险的一项指标。

(3) 测量并比较两组患者术前、术后3d、术后2周的凝血指标，包括血小板数量(PLT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶还原时间(PT)、D-二聚体值。检测凝血指标的变化并将其作为评价两种药物出血风险的另一指标。

(4) 进行下肢血管彩超筛查，随访统计两组患者术后6个月发生DVT的例数，以此评价两种药物预防DVT的效果。需要特别说明的是为了控制偏倚，手术均由同一组医生完成，术后测量与计算也均由同一名非手术医生完成。

4 统计学分析

结 果

1 一般资料

两组患者在年龄、性别、体重指数等方面差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2 两组患者在同骨折部位的失血量比较

两组患者在同骨折部位的失血量差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

3 两组患者血流动力学指标

两组患者在术前、术后3d、术后2周PLT、APTT、PT、D-二聚体值变化的差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

4 随访两组患者出现血栓的情况

术后进行6个月双下肢血管多普勒彩超随访，口服利伐沙班组患者出现血栓24例，依诺肝素组患者出现血栓例数19例，差异无统计学意义(P=0.075，>0.05)。

表1 两组患者的一般资料

表2 两组患者中各个部位骨折失血总量比较

表3 两组患者术前、术后3d、术后2周凝血指标变化

组别PT(s)术前术后3d术后2周D-二聚体(μg/L)术前术后3d术后2周口服利伐沙班组(n=90)11.50±2.2713.76±3.8415.88±3.43411.23±132.47405.65±130.79399.28±129.03依诺肝素组(n=90)12.52±3.5212.91±2.5414.46±2.46423.78±145.12409.02±126.53414.49±133.77P值0.169 0.319 0.483 0.096 0.545 0.162

讨 论

髋部骨折和下肢长骨骨折往往伴随着高能量损伤，骨折断端对局部静脉的刺激和损伤可能促进血栓形成，加之患者往往需长期卧床，造成血流缓慢状态，满足了血栓形成的条件。有研究证明，骨折的部位越多，血栓发生的概率越高[8]。DVT形成则意味着更大的风险、错过最佳手术时间窗、更长的住院周期及更昂贵的住院费用，所以髋部和下肢骨折的患者均需抗凝治疗[9]。随着对DVT认识的提高，抗凝药物的选择成为了创伤骨科医生的必修课。目前临床上常用的抗凝剂有维生素K拮抗剂(如华法林)、低分子肝素(如依诺肝素)、新型口服抗凝药(如利伐沙班)，其抗凝机制各有不同[10-11]。有研究证实华法林的出血风险高于利伐沙班，并且华法林的一旦出现重大出血风险，很可能会危及患者生命[12-13]，而且华法林在抗凝过程中需监测国际标准化比值(INR值)，不太适用于骨折患者。Bauersachs等[14]研究发现利伐沙班用于治疗伴有肾功能损害的患者DVT时出血风险远远低于依诺肝素和华法林。尽管如此，在预防DVT形成方面，还未发现利伐沙班有明显的优势。

本次研究笔者发现，在股骨颈骨折、股骨转子间骨折、股骨干骨折、胫骨干骨折这四类最常见的髋部和下肢长骨骨折DVT预防中，利伐沙班相较于依诺肝素并无明显优势。其原因有以下几点：(1)两种药物使用时均无需监测INR值，较为方便；(2)通过随访6个月笔者发现两组患者发生DVT的概率并无明显差异，说明这两种药物预防DVT形成的疗效并无差异；(3)两组患者的围术期失血总量、术前及术后各阶段血流动力学指标并无明显差异，一定程度上说明这两种药物的出血风险也无差异，这跟杨礼庆等[15]的研究结果类似。实验过程中发现，两种药物都比较安全，没有患者出现严重的出血倾向，但有5例患者因皮下注射依诺肝素出现了不同程度的局部皮肤反应，不得不改为口服利伐沙班，并因此被排除出本次研究。所以在抗凝效果和出血风险无异的情况下，应根据患者的具体情况选择抗凝药物，如遇到伴有肝、肾功能不全、凝血功能障碍的患者，则需要请专科医师协助治疗。当然，仅是抗凝药物的应用对于预防DVT还不够，还可以通过密切观察患肢肿胀疼痛情况、下肢物理泵治疗、术后指导患者早期下床活动、定期行下肢多普勒超声筛查等手段，尽可能避免发生DVT和其带来的灾难性后果。

为了控制偏倚，本次研究尽可能严格地设置病例纳入与排除标准，但仍有部分因素无法控制，如患者受伤后入院的时间、不同的骨折情况、不同的手术时间窗等都可能会对研究结果造成影响。创伤骨科的DVT预防具有重要意义，笔者希望能通过更多的研究成果，逐渐完善创伤骨科DVT预防工作，更好地指导临床。