择期经皮冠状动脉介入治疗术后获得性血小板减少对患者远期预后的影响

刘帅，赵延延，伏蕊，丰雷，朱成刚，尹栋，窦克非

获得性血小板减少在急性冠状动脉综合征（ACS） 与经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者中并不少见[1-4]。 ACS的治疗措施如抗缺血、抗栓 、血运重建（如 PCI、冠状动脉旁路移植术 ）以及在危重患者中施行的主动脉内球囊反搏（IABP ）等操作和治疗手段均会直接或间接导致血小板减少。既往研究显示获得性血小板减少症与 ACS患者住院期间及近期不良事件存在明显相关性[1-8]，但是对患者远期预后的影响尚不清楚；同时针对稳定性心绞痛及择期PCI患者的相关研究仍十分匮乏；并且目前尚少见中国人群此类研究的相关报道。本研究旨在探索择期PCI患者术后血小板减少症的发生率及其对患者远期预后的影响，并分析血小板减少症发生的独立预测因子。

1 资料与方法

研究对象: 2013-01至2013-12于阜外医院择期行PCI手术患者共有10 031例，采用血小板计数＜150×109/L作为血小板减少诊断标准[9]，去掉术前血小板计数已＜150×109/L 的1 441例患者及术后血小板计数缺失的319例患者，共有8 271例患者作为研究人群。根据术后血小板计数水平分为血小板正常组（7 617例），血小板减少组 [654例，其中轻度血小板减少634例（7.67%），中、重度血小板减少20例（0.24%）]。比较两组的临床和冠状动脉造影资料及术后随访情况，并分析PCI术后血小板减少的预测因素。排除标准：（1）术前血小板计数＜150×109/L。（2）术前或术后血小板计数缺失患者。（3） 合并严重肝脏、自身免疫性疾病、恶性肿瘤及严重的其他系统疾病的患者。

方法：PCI术前记录患者的年龄、性别、身高、心率、血压、计算体重指数（BMI）=体重（kg）/身高2（m2），记录各种危险因素如吸烟史、糖尿病史、高血压病史、血脂异常等；患者术前均接受心脏彩色多普勒超声心动图检查。并于住院当日或次日清晨（空腹≥8 h）PCI术前抽取静脉血，检测血常规、血生化等常规术前化验。利用CKD-EPI方程估算肾小球滤过率（eGFR）。行冠状动脉造影记录冠状动脉病变特点及PCI血运重建情况。PCI术后次日清晨复查血常规。术后血小板减少定义为术后血小板计数＜150×109/L[9]。其中轻度血小板减少为：血小板计数100×109/L ～150×109/L；中度血小板减少为：血小板计数50×109/L～100×109/L；重度血小板减少为：血小板计数＜50×109/L。

随访：研究人员分别在住院期间、术后1、6、12、24、30个月对患者进行随访，包括门诊、电话和书信随访，主要记录患者发生的主要不良心血管事件（MACE）、支架内血栓、出血事件。

临床事件定义： MACE包括所有全因死亡（包括心原性和非心原性死亡）、非致死性再发心肌梗死和靶血管血运重建。心原性死亡为明确由心肌梗死、心力衰竭、恶性心律失常等原因导致的死亡，或不能用其它明确原因解释的死亡。靶血管血运重建定义对于靶血管任何节段，包括靶病变、病变近端和远端的主支以及该主支的所有分支，重复进行的PCI或冠状动脉旁路移植术。支架内血栓参照美国学术联合研究会定义[10]。应用出血学术研究联合会（BARC）的标准定义出血[11]，其中2型、3型及5型的出血定义为严重出血。

统计学方法：统计学分析均在SAS 9.4系统中进行，连续资料以均数±标准差表示，以t检验进行比较，分类资料以数量均数±标准差或百分数记录，采用χ2检验，必要时采用Fisher精确检验。应用多因素COX比例风险回归模型评估血小板减少是否为影响预后事件的独立危险因素。应用多元Logistic回归分析影响血小板减少的预测因素。定量指标组间比较采用成组t检验；定性指标组间比较采用似然比卡方检验或Fisher精确检验。所有统计分析均以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者基线特征（表1）：与PCI术后血小板正常组比较,血小板减少组更多见于高龄[（57.58±10.26）岁 vs （60.46±9.90）岁，P＜0.0001]、 男 性（75.2% vs 79.4%，P=0.0148）、 低 体 重 [BMI：（25.99±3.20）kg/m2vs（25.65±3.05）kg/m2，P=0.0083]、糖尿病（28.9%vs 35.0%，P=0.0011）、既往心肌梗死（17.5%vs 20.9%，P=0.0320）、 既 往 PCI史（21.7% vs 25.2%，P=0.0380）、既往脑血管病史（10.3%vs 13.6%，P=0.0099）、 肌 酐 清 除 率 减 低[（99.31±28.02）ml/min vs（93.69±26.04）ml/min，P＜0.0001]、 术 前 血 小 板 计 数 低[（223.02±48.77）×109/L vs（167.54±18.83）×109/L，P＜0.0001]的患者。

表1 两组患者基线特征[例（%）]

两组患者临床事件比较（表2、表3）：8 271例患者平均随访30个月，与血小板正常组比较,血小板减少组其全因死亡率明显增加（1.0% vs 2.3%P=0.0086），心原性死亡率明显增加（0.5% vs 1.2%P=0.0261）， 心肌梗死发生率、出血发生率、支架内血栓发生率呈升高趋势，但差异无统计学意义。两组总MACE差异无统计学意义（10.4% vs 11.5%P=0.4151）。

表2 两组患者30个月随访事件结果[例（%）]

表3 两组患者支架内血栓结果[例（%）]

获得性血小板减少与预后事件的COX回归分析（表4）：进一步分析轻度血小板减少患者随访30个月其全因死亡（HR= 2.079，95%CI：1.112～3.885，P=0.0218）、 出血（HR=1.346，95%CI：1.001～1.809，P=0.0489） 的发生风险较血小板正常患者明显升高。而中、重度血小板减少患者与血小板正常患者比较，其心原性死亡率增加约13倍（HR=13.578，95%CI：1.812～101.750，P=0.0111）、支架内血栓发生率增加约 7 倍（HR=7.765，95%CI：1.064～56.679，P=0.0433）、心肌梗死发生率增加约11倍（HR=11.309，95%CI： 2.749～46.530，P=0.0008）。

获得性血小板减少预测因子多元Logistic回归分析结果（表5）：以是否发生术后血小板减少为因变量，以年龄、性别、BMI、糖尿病史、高血压史、吸烟史、肌酐清除率、既往心肌梗死病史、术前血小板计数、既往PCI病史、既往CABG病史、左主干病变为自变量，进行多元Logistic回归分析，结果显示肌酐清除率水平（OR=0.993，95%CI：0.989～0.996 ，P＜0.0001）、术前血小板计数（OR=0.924，95%CI： 0.918～0.930，P＜0.0001）及糖尿病史（OR=1.283，95%CI：1.056～1.558 ，P=0.0123）均为患者PCI术后获得性血小板减少发生的独立预测因素。

表4 获得性血小板减少与预后事件的COX回归分析

表5 获得性血小板减少预测因子多元Logistic回归分析

3 讨论

本研究通过单中心大规模临床数据回顾性分析择期PCI患者获得性血小板减少发生率及其对患者预后影响。其主要发现为：（1） 获得性血小板减少在择期PCI患者中并不少见，发生率约7.91%。（2） 与血小板正常组相比，血小板减少组随访30个月其全因死亡率及心原性死亡率明显增加。（3）尽管本研究中获得性中、重度血小板减少发生率低，但与血小板正常患者相比其术后30个月心原性死亡率增加约13倍、支架内血栓发生率增加约7倍、心肌梗死发生率增加约11倍。（4） 采用多元Logistic回归分析结果显示低肌酐清除率水平、低基础血小板数值及糖尿病史均为患者PCI术后血小板减少发生的独立预测因素。

根据血小板减少诊断标准不同及研究入组的人群不同，目前获得性血小板减少的发生率存在一定的差异。对于ACS住院患者，较早的四项研究[5-8]采取血小板计数低于100×109/L作为诊断标准，得出获得性血小板减少症发生率分别为2.9%、2.4%、2.5%、4.0%。而ACUTIY研究及CRUSAD研究则采取低于150×109/L作为诊断标准，得出其发生率分别为6.8%，13.0%。本研究中、重度血小板减少发生率远低于既往研究，原因可能为既往研究入组人群多为高危ACS患者，而本研究人群为择期PCI患者，多为稳定性心绞痛或非ST段抬高型ACS患者，术中及术后Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂使用率及主动脉内球囊反搏（IABP）使用率较低。而轻度血小板减少的发生率与既往研究结果接近，但其远期全因死亡、出血发生风险较血小板正常患者已明显升高并具有统计学意义。因此采用血小板计数小于150×109/L作为诊断标准，增加了诊断的敏感性，提高了临床警觉性，利于获得性血小板减少症的早期识别与处理。

既往研究入组人群多为高危ACS患者，部分患者未行PCI治疗，并缺乏患者远期预后的分析。本研究入组人群均为择期PCI患者，其中稳定性心绞痛及无症状心肌缺血者约占50%，平均30个月的随访结果显示血小板减少组较血小板正常组全因死亡率、心原性死亡率显著增加，出血发生率、心肌梗死发生率、支架内血栓发生率也呈升高趋势。同时随着血小板减少的程度加重，对患者预后影响逐渐加深。获得性血小板减少症影响患者预后的可能原因如下：（1）血小板减少直接引起患者出血和输血率增高，而出血与输血是冠心病患者缺血事件、死亡等不良事件风险增加的明确预测因子。（2） 抗栓治疗中并发肝素诱导血小板减少症和血栓性血小板减少性紫癜的患者易发生冠状动脉血栓 ，进而引起缺血、心肌梗死和死亡[12]。（3）血小板减少症导致患者停用标准的抗血小板治疗或其它指南推荐的治疗，从而引起血小板激活、凝血级联反应及炎症反应，最终诱发支架内血栓与心肌损伤，造成不良事件的发生[13]。

由于患者在PCI术中及术后需合并多种抗血小板及抗栓药物治疗，因此导致术后血小板减少的原因多样[14]。肝素目前广泛用于PCI围术期血栓的预防和治疗。但肝素可诱导机体产生针对肝素—PF4的特异性抗体，抗原抗体复合物激活血小板，从而出现消耗性的血小板减少和血栓形成，即肝素诱导的血小板减少的发病机制[15]。糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂相关的血小板减少症则通常发生于首次用药后 1～24 h 内，并且血小板计数可能突然降至20×109/L[16]。对于接受此类治疗的患者，首次用药前和用药后2～4 h 、24 h 监测血小板计数可以进行早期诊断。而在危重患者中使用的IABP治疗会机械性破坏循环中的血小板，已成为导致血小板减少症明确原因之一[17]。另外在血小板计数检测中，由于使用乙二胺四乙酸（EDTA ）抗凝可以引起血小板聚集 、黏附，使测得的血小板计数低于实际循环中的血小板数，导致EDTA依赖性假性血小板减少症[18]，是临床需要首先排除的引起血小板减少的原因之一。因此，早期明确血小板减少原因并采用正确的治疗措施对改善患者预后有重要意义。

本研究得出获得性血小板减少的独立预测因子为低术前血小板计数，低肌酐清除率及糖尿病病史。ACUTIY研究得出ACS患者获得性血小板减少的危险因素为高龄、男性、肌酐清除率下降、低术前血小板计数、陈旧性心肌梗死、既往冠状动脉旁路移植术病史[1]。CRUSADE研究显示其危险因素为低体重指数、心力衰竭、低血压、入院时心动过速、肾功能受损、低术前血小板计数[3]。CADILLAC研究得出其危险因素为糖尿病、低体重、低术前血小板计数[7]。由此可见合并低术前血小板计数、肾功能不全的患者为获得性血小板减少症发生的高危人群。同时对于高龄、低体重、心力衰竭、既往陈旧性心肌梗死的患者住院期间应密切监测血小板数值，合理选用抗血小板及抗凝药物。

局限性：（1）本研究是一项回顾性的单中心研究，需要多中心前瞻性随机研究来进一步明确择期PCI术后患者血小板减少的发生率及其危险因素。（2） 本研究未能进一步明确血小板减少的原因，减弱了对临床的指导价值。（3） 血小板减少组患者未进一步复查血常规，不除外假性血小板减低可能。

综上所述，获得性血小板减少症在择期PCI术后患者中已不少见，且与患者远期不良事件发生密切相关。积极查明血小板减少原因并合理用药能改善患者预后。同时需要更多的大规模研究来明确PCI术后患者血小板减少症的发生率及危险因素，制定适合国人的血小板减少症诊断标准，提高对获得性血小板减少症的认识。