言语训练联合美金刚治疗脑卒中后失语的有效性和安全性评价

潘蓉蓉，何金彩

（1.温州市中医院 老年病科，浙江 温州 325000；2.温州医科大学附属第一医院 神经内科，浙江温州 325015）

脑卒中后失语（post-stroke aphasia，PSA）主要是由脑血管病引起的大脑优势半球受损，表现为说话、理解、阅读、书写等多方面交流障碍的高级神经功能障碍。失语是脑卒中导致的各类认知功能缺损中最常见的一种类型，严重影响患者的生活质量。研究表明，高达21%～38%的急性脑卒中后幸存者罹患失语[1-4]。尽管研究显示大部分PSA患者，其部分语言能够恢复，但仍有近30%的患者长期遗留严重的失语[5]。以往，对PSA常规的治疗方法主要是言语训练，但其对人员、时间和场地均有不同程度的要求，使言语训练的实施受到一定限制。近年来，随着认知障碍治疗新药的面世，如N-甲基-D-天冬氨酸受体抑制剂美金刚等药物，可不同程度地改善认知障碍，因此，有研究尝试应用此类药物治疗PSA，临床观察显示有一定的疗效[6]。本研究探讨言语训练联合美金刚治疗PSA的有效性及安全性。

1 资料和方法

1.1 一般资料 收集2015年1月至2018年6月在温州市中医院老年病科门诊就诊和病房住院的PSA患者，共收入120例患者，其中男63例，女57例，年龄42～74岁，平均（66.2±6.5）岁。所有收入的患者均签署知情同意书并报温州市中医院伦理审查委员会批准（批文号：WTCM-H-2014005）。采用随机数字表法将患者分为2组，其中观察组60例，男32例，女28例，年龄（60.3±7.8）岁；对照组60例，男31例，女29例，年龄（58.6±11.4）岁。2组性别、年龄、文化程度、右手习惯、病程、简易精神状态检查（min-imental state examination，MMSE）评分、中国康复研究中心汉语标准失语检查（Chinese rehabilitation research center standard aphasia examination，CRRCAE）比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。观察组和对照组患者治疗前失语症类型、严重程度、病因、病变位置比较差异均无统计学意义（P＞0.05），说明2组患者具有良好的可比性。见表2。

1.2 病例入选和排除标准

1.2.1 入选标准：符合第四届全国脑血管病会议制定的关于脑卒中的诊断标准，且经头颅CT/MRI检查证实为左侧大脑半球的脑梗死或脑出血，且根据CRRCAE诊断为失语[7]；年龄18～80岁；母语为汉语语种；右利手；病程＜6个月；MMSE评分为12～24分；自愿签署知情同意书。

1.2.2 排除标准：虽有语言功能障碍，但影像学不支持脑血管意外的患者；伴意识障碍不能配合者；发病时已有语言功能障碍者，或合并其他影响语言功能的疾病；重度视觉失认症，重度肢体失用症；重度抑郁症；妊娠；合并严重肝、肾及其他内、外科疾病；对美金刚过敏；正在接受对美金刚有干扰的药物（如金刚烷胺）治疗。

1.3 治疗方法 观察组予单纯言语训练，对照组予言语训练联合美金刚（丹麦灵北药厂）治疗。

1.3.1 言语训练：采用S-YYZA-01语言障碍诊治仪（语言障碍ZM2.1软件系统）进行计算机辅助言语训练。根据CRRCAE评估结果，根据患者残存的语言表达、理解及复述等能力，制定个体化的康复治疗方案。从语言障碍ZM2.1的康复训练系统中选择难度适合的听指令、听判断、视理解、听指字、语音表达、语义表达、语音复述、语义复述、命名等训练任务，进行个体化训练；当各训练任务正确率达到70%～80%以上时，可适度增加任务的难度，低于30%时则需降低训练任务的难度。每天30 min，每周不少于4 d。

1.3.2 美金刚药物治疗：起始剂量为5 mg/d，第2周加至10 mg/d，从第3周开始，剂量维持在20 mg/d。总治疗时间为3个月。

表1 2组一般资料比较（每组60例

表1 2组一般资料比较（每组60例

组别 性别（男/女） 年龄（岁） 病程（月） 受教育年限对照组 31/29 58.56±11.37 2.43±0.87 7.61±3.67观察组 32/28 60.28± 7.76 2.80±0.28 6.95±3.54

表2 2组患者病变情况比较（每组60例，例）

1.4 评估指标 分别于用药前和用药后1个月及3个月检测患者的MMSE评分和CRRCAE评分。CRRCAE评分为正确率，满分为100%，评分越高，即正确率越高，言语水平越高[7]。同时记录用药期间的不良反应，并于用药前及用药后1个月、3个月检测血肌酐、尿素氮、AST、ALT含量的变化。

1.5 统计学处理方法 采用SPSS19.0软件包对数据进行统计描述和分析。计量资料以表示，采用t检验和重复测量的方差分析，计数资料采用χ2检验进行比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MMSE评分 治疗前2组MMSE评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后1个月，观察组MMSE评分与治疗前比差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后3个月，观察组MMSE评分较治疗前明显提高，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后1个月、3个月，对照组MMSE评分与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 2组治疗前后的MMSE评分比较（每组60例，

表3 2组治疗前后的MMSE评分比较（每组60例，

与治疗前比：aP＜0.05；与对照组比：bP＜0.05

组别 治疗前 治疗后1个月 治疗后3个月对照组 17.53±3.18 17.68±3.52 18.10±3.84观察组 17.45±3.67 18.38±4.52 19.89±3.79ab

2.2 CRRCAE评分 治疗前2组CRRCAE各项语言功能评分比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后1个月，组内比较，观察组、对照组听理解及复述的评分均较治疗前显著提高（P＜0.05），余各项评分治疗前后均无统计学意义（P＞0.05）；组间比较，观察组与对照组各项评分差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后3个月，组内比较，观察组、对照组各项评分均较治疗前明显提高（P＜0.05）；组间比较，观察组名词听理解及句子听理解改善优于对照组（P＜0.05），余各项差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 2组治疗前后的CRRCAE评分比较（每组60例，

表4 2组治疗前后的CRRCAE评分比较（每组60例，

与同组治疗前比：aP＜0.05；与对照组同时间点比：bP＜0.05

观察组治疗前 治疗后1个月 治疗后3个月 治疗前 治疗后1个月 治疗后3个月听理解 名词 39.37±16.91 44.37±17.50a 59.37±17.91a 45.32±18.29 50.20±20.39a 66.00±18.73ab动词 36.25±16.27 39.37±16.91a 51.87±16.35a 39.43±15.53 44.00±17.46a 55.65±16.50a句子 30.00±14.14 35.62±18.24a 48.12±17.46a 32.56±14.74 39.09±17.78a 53.23±16.61ab复述 名词 37.50±20.81 43.12±24.95a 53.75±25.56a 34.58±21.51 39.59±25.67a 50.20±25.51a动词 32.50±17.32 34.37±19.98a 46.87±24.77a 31.00±18.88 34.72±21.00a 44.74±25.12a句子 25.00±20.00 29.37±22.35a 39.37±27.14a 21.71±18.77 25.85±21.24a 35.85±25.74a命名 名词 23.12±20.56 25.62±23.93 33.12±27.42a 23.53±19.53 26.36±22.83 34.34±24.65a动词 20.62±19.13 20.62±19.13 28.75±23.24a 22.64±19.56 23.58±19.16 30.05±22.16a漫画说明 15.00±16.73 16.25±17.84 21.25±20.35a 15.35±18.68 15.42±18.43 19.14±18.38a朗读 名词 24.37±19.65 26.87±23.01 33.75±26.76a 25.85±19.46 27.79±22.51 39.29±24.41a动词 21.25±18.57 21.25±18.57 28.12±23.60a 22.79±16.28 23.68±15.06 32.82±20.42a句子 15.62±16.31 16.87±17.40 21.87±19.83a 16.32±15.11 18.28±16.42 24.34±19.79a阅读 名词 28.12±17.96 28.75±16.68 41.87±20.45a 25.35±17.42 26.26±15.46 40.50±21.44a动词 27.50±18.43 29.37±18.42 38.12±19.51a 25.55±17.59 25.39±15.37 33.83±17.28a句子 23.12±14.47 24.37±17.50 33.12±19.99a 20.96±14.55 22.52±13.85 30.70±18.68a对照组项目

2.3 药物安全性评价 2组患者在治疗过程中均未出现不良反应。所有患者治疗期间生命体征平稳，肌酐、尿素氮、AST、ALT在治疗前后变化差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

3 讨论

失语是脑卒中后常见的神经系统症状之一，因其严重影响患者语言交流能力，且部分脑卒中患者长期遗留言语功能障碍，导致患者的生活和社交能力明显降低，同时严重影响患者的生活质量。目前，PSA的治疗方法包括言语训练、计算机辅助治疗技术、药物治疗等多种形式，言语训练是目前唯一有循证医学证据的有效治疗方法[8]，其他各种治疗方法的有效性仍有较大争议[9]。

表5 2组患者不同时间点各检测指标变化（每组60例，

表5 2组患者不同时间点各检测指标变化（每组60例，

组别 指标 治疗前 治疗后1个月 治疗后3个月对照组 肌酐（µmol/L） 70.69± 8.21 72.61±9.50 72.39±8.62尿素氮（mmol/L） 7.85± 3.25 7.68±3.55 8.00±3.84 AST（U/L） 35.83± 7.89 36.62±7.28 36.36±6.92 AST（U/L） 43.76±10.57 45.33±9.89 44.82±8.65观察组 肌酐（µmol/L） 68.72± 6.71 72.11±7.65 68.49±7.75尿素氮（mmol/L） 8.58± 2.53 8.63±3.38 8.46±2.68 AST（U/L） 33.74±10.64 34.38±7.75 35.88±8.69 ALT（U/L） 41.55± 7.74 41.98±6.46 41.16±6.52

因脑卒中发病早期病情尚不稳定，言语训练有一定局限性，近年来逐渐重视对有效药物治疗方案的探索。药物治疗是PSA治疗的研究热点之一。

美金刚是一种非竞争性的，具有中度亲和力和电压依赖性的N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，可以在病理情况下阻断钙离子通道以及谷氨酸浓度升高导致的神经元损伤，也可以适时增加NMDA受体数量和功能，有助于增强和调节学习以改善记忆能力，还可以保护病理状态下的神经元，对缺氧和缺血的脑组织也起到一定保护作用，因此美金刚是一种较好的治疗血管性认知障碍的药物[10-12]。BERTHIER等[13]研究发现，美金刚和强化言语训练单独使用，均可改善失语程度，而美金刚与强化言语训练联合治疗的效果更显著，且在4周的随访中美金刚的疗效持续存在。

本研究采用的CRRCAE评分由中国康复研究中心于1990年编制完成，目前在国内已被广泛应用。此法是一种定量且可信度高的失语症检查法，一般可在2 h内完成，受语言和文化背景影响较小，可以反映失语症的严重程度，常作为失语症好转和恶化的评价指标。

本研究治疗前2组CRRCAE各项语言功能评分差异无统计学意义。治疗后1个月，观察组、对照组患者听理解及复述语言功能评分均较治疗前改善，再次验证了言语训练具有一定疗效；其中，命名、朗读及阅读的评分改善不明显，可能与这些项目的语言能力检测难度较高有关，同时与句子的表达水平也有一定关系，可能亦与语言表达能力的恢复由少到多、由易到难的规律相符。2组间各项评分差异无统计学意义，可能与美金刚药物治疗时间不长有关。治疗后3个月，观察组、对照组各项评分均较各组治疗前明显提高；组间比较，观察组名词听理解及句子听理解改善优于对照组，说明美金刚可持续改善PSA患者的语言功能。结合本研究结果，治疗后1个月，观察组MMSE评分较治疗前有所提高，治疗3个月后，观察组MMSE评分较治疗前明显提高。这可能与美金刚能改善患者的认知功能，提高理解力有关。此外，该结果与国内外美金刚联合言语训治疗能明显改善患者听理解力的研究结果[14-16]一致。美金刚治疗过程中出现的不良反应轻微且短暂而不需要中断治疗，不良反应包括幻觉、意识混沌、头晕、头痛及疲倦。本研究过程中观察组与对照组均未出现明显的不良反应，可能与美金刚缓慢加量有关。

综上所述，言语训练中对PSA患者的语言功能改善有效，美金刚与其联合应用疗效更佳，尤其在名词听理解、句子听理解方面效果更佳，并有较高的安全性。因本研究样本量较少，2组患者的自然恢复情况可能存在差异，故仍具一定的局限性。因此，要明确美金刚对PSA的疗效和安全性，仍需进一步完成大样本、多中心、双盲、随机对照临床试验。