围手术期CAR水平对肝动脉化疗栓塞患者预后的影响

王颍超，王晨雨，韩文豪，刘磊

（1.河南省郑州人民医院 介入血管科，河南 郑州 450003；2.郑州大学第二附属医院超声科，河南 郑州 450002）

肝癌是一种侵袭性的恶性肿瘤[1]。肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）是非开腹手术治疗肝癌的首选方法，但晚期肝癌患者预后较差[2-4]。C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）和白蛋白（Albumin, Alb）可表征炎症和营养状态，因此CRP/Alb比值（C-reactive protein-to-albumin ratio,CAR）在一定程度上反映机体的综合状态，常用于恶性肿瘤的预后研究，但关于CAR与TACE肝癌患者预后相关性的研究尚不多见[5-7]。本研究拟通过探讨肝癌中、晚期患者TACE术前CAR水平与预后、生存期的相关性，为临床提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年10月-2015年12月河南省郑州人民医院收治的126例肝癌患者作为研究对象。纳入标准：①影像学和病理学确诊为肝癌，符合TACE介入治疗条件并同意行TACE治疗；②肝癌临床分期中、晚期；③远期生活质量评估（karnofsky performance scale, KPS）评分≥70分[8]；④有完整的随访资料且对本研究知情同意。排除标准：①严重心、肺、肾功能障碍或伴有其他肿瘤；②具有手术切除或TACE、放化疗史；③癌细胞广泛转移；④并发黄疸、凝血功能障碍、门静脉主干完全栓塞及严重腹水等；⑤术后由于复发又进行再次或多次TACE治疗。本研究经医院医学伦理委员会批准同意。

1.2 治疗方法

所有患者接受肝癌TACE治疗[9]：2%利多卡因局部麻醉后，采用Seldinger法经皮动脉穿刺，插管至肿瘤供血动脉。造影确定肿瘤血管和供血动脉的分布情况，然后灌注化疗药物或栓塞药物，从而阻断肿瘤供血抑制肿瘤生长。化疗药主要使用阿霉素，栓塞剂主要使用碘化油乳剂。治疗结束后，拔管、压迫止血，穿刺侧肢体制动12 h，平卧24 h，以防穿刺部位出血和血肿形成。

1.3 指标检测

1.3.1 临床资料 包括性别、年龄、Child-Pugh分级、肝内肿瘤数量及最大肿瘤直径

1.3.2 实验室指标 收集患者术前1～3 d的清晨空腹静脉血，送检验科检测血清CRP、Alb水平及甲胎蛋白（alpha fetoprotein, AFP）含量，计算CAR。

1.3.3 术后短期恢复情况 观察患者术后短期恢复情况，包括术后住院时间及术后并发症等。

1.3.4 术后生存期 治疗结束后1年内随访1次/3个月，1年后若无复发转移症状则改为随访1次/6个月，此后随访过程中若发现复发或转移则提高至随访1次/3个月。记录患者的复发或转移情况。本研究随访截止时间2017年12月31日，随访最长存活时间60个月，最短24个月。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，用t检验；计数资料以率表示，比较用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。生存分析中，首先根据随访终止时患者生存状态绘制CAR的受试者工作曲线（receiver operating characteristics, ROC），得到最佳截点，根据截点将患者分为高CAR组和低CAR组。然后采用Kaplan-Meier法分析比较两组患者的生存曲线，并进行Log-rank检验。最后合并CAR和一般临床资料分别进行单因素Cox回归分析，并将有统计学意义的指标纳入多因素Cox回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同CAR组患者的临床资料比较

本研究共纳入研究对象126例，其中，男性77例，女性49例；年龄36～79岁，平均（60.8±10.1）岁。高CAR组与低CAR组患者Child-Pugh分级、最大肿瘤直径、血管浸润比例比较，经t或χ2检验，差异有统计学意义（P＜0.05），年龄、性别、肿瘤数量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 不同CAR组患者术后短期恢复情况比较

高CAR组肝癌患者术后出现肝区疼痛、恶心呕吐、腹胀、发热的比例及术后住院时间与低CAR组患者比较，经t或χ2检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。高CAR组与低CAR组术后并发症发生率比较，经χ2检验，差异有统计学意义（P＜0.05），高CAR组高于低CAR组患者。见表2。

表1 两组患者临床资料比较

表2 术后短期恢复情况 [例（%）]

2.3 不同CAR组患者复发与转移情况

随访截止时，共59例患者存活，低CAR组患者30例，患者29例。其中，10例出现复发或转移，低CAR组3例，高CAR组7例。高CAR组与低CAR组患者复发或转移发生率比较，经χ2检验，差异有统计学意义（χ2=4.840和P=0.041），低CAR组低于高CAR组患者。

2.4 不同CAR组患者生存情况

随访截止时，126例肝癌患者生存期为24～60个月，中位生存期为39个月。将研究对象的其余量化指标：年龄、最大肿瘤直径、血管浸润比例、AFP分别按照中位数分为两组。分别对不同性别、年龄、Child-Pugh分级、最大肿瘤直径、肝内肿瘤数量、AFP、血管浸润比例进行单因素Cox回归分析。结果发现，不同Child-Pugh分级、最大肿瘤直径、血管浸润比例和CAR患者的生存期比较，差异有统计学意义（P＜0.05），提示其可能是TACE术后生存期的影响因素，而性别、年龄、AFP水平和肿瘤数量与术后生存期无相关性（P＞0.05）。绘制Log-rank检验中差异有统计学意义的影响因素的Kaplan-Meier生存曲线（见图1）。Kaplan-Meier生存曲线分析结果显示，肝癌患者不同Child-Pugh分级中的整体生存期表现为A级＞B级＞C级患者，最大肿瘤直径较小的患者整体生存期大于最大肿瘤直径较大的患者，血管浸润比例较小的患者整体生存期大于浸润比例较高的患者，低CAR组（CAR≤0.036）患者的整体生存期大于高CAR组的患者。见表3。

2.5 多因素Cox回归分析

为进一步了解各指标与术后生存期的关系，并综合各因素之间的相互作用，本研究纳入单因素分析差异有统计学意义的指标（P＜0.05）进行多因素Cox回归分析。结果显示，Child-Pugh分级、肿瘤直径大小、血管浸润比例及CAR是肝癌患者TACE术后生存期的独立影响因素（P＜0.05）。见表4。

图1 不同CAR组Kaplan-Meier生存曲线图

表3 各因素单因素分析参数

续表3

表4 多因素Cox向前逐步回归分析参数

3 讨论

肝癌是常见的恶性肿瘤之一，具有较高的发病率和致死率。TACE是临床治疗肝癌最常用的方案，但是目前缺乏特异性较高的术前预后评价指标[10-11]。目前研究表明，炎症反应与肿瘤的发生、发展密切相关，可以通过改变肿瘤微环境和机体免疫能力影响恶性肿瘤的预后[12-14]。CRP是一种急性蛋白，当机体受到微生物、病毒感染、急性组织创伤或疾病发作时，其水平显著升高，因而在肝癌等多种肿瘤组织中高表达。现有研究证实，CRP不仅能反映机体的系统炎症反应，而且对结直肠癌等恶性肿瘤的预后有一定提示意义[15-16]。Alb由肝细胞合成蛋白，其水平是机体营养水平及炎症状态的双重反应，且与患者术后的感染状态密切相关[17]。因此，CAR可视为衡量机体内部炎症反应、免疫和营养状态的综合指标，较高的CAR意味着高CRP和低Alb水平，即强炎症反应和低营养水平。研究表明，CAR可以作为多种恶性肿瘤预后生存期的评估指标。LIU等[18]研究表明，术前高CAR胃癌患者的术后生存期显著低于低CAR患者。ISHIZUKA等[19]对结直肠癌切除术患者的术前CAR进行研究，结果发现术前高CAR患者的术后并发症发生率较高，且术后生存期较短。SHIMIZU等[20]研究发现，术前CAR可以作为肝癌切除术患者预后与术后生存期的评估指标。目前国内关于CAR与肝癌TACE术预后相关性的研究尚不多。本研究结果显示，术前CAR是肝癌患者TACE术后生存期的独立影响因素，低CAR肝癌患者的术后生存期大于高CAR患者，低CAR组患者的并发症发生率、复发或转移率低于高CAR患者。此外，本研究还发现，肝内最大肿瘤直径、血管浸润比例及Child-Pugh分级也是肝癌患者术后生存期的独立影响因素，与之前的研究结果一致[21-22]。

虽然CAR可以作为恶性肿瘤的预后和生存期指标之一，但其诊断标准却各不相同。SHIMIZU等[20]研究发现，TACE术前高CAR肝癌患者的复发转移比例明显高于低CAR患者，其最佳截点值为0.028；KINOSHITA等[23]研究191例接受TACE或TAI治疗的肝癌患者的术前CAR，其CAR截点值为0.037，同时CAR≥0.037的患者无复发生存期比例低于＜0.037的患者。本研究结果表明，CAR最佳截点值为0.036，与现有研究存在一定差异，可能与本研究诊断标准、样本群体及检测方法等因素有关。

综上所述，肝癌患者术前CAR、血管浸润比例、Child-Pugh 分级及肿瘤直径大小是影响TACE肝癌患者术后生存期的独立预后因素，可以作为肝癌患者术前评估的参考指标之一。