交界性叶状肿瘤复发并恶性变一例

叶娴， 林伟强， 张爱玲

叶状肿瘤(phyllodes tumor)是一种罕见的双相分化纤维上皮型肿瘤，包括乳腺间质和上皮，仅占女性所有乳腺肿瘤的0.3%～1%[1]。世界卫生组织根据叶状肿瘤组织学特征，包括核分裂相、间质细胞异形程度、间质成分的生长、浸润边界等将其分为良性、交界性、恶性[2]。患者常因出现无痛性、单侧、生长速度快的乳腺肿物而就诊。本文通过分析1例交界性叶状肿瘤复发并恶性变患者诊治过程，并结合文献探讨叶状肿瘤的诊断和治疗。

1 病历资料

患者女，34岁，因右胸壁肿物逐渐增大4个月，发现左乳肿物1个月就诊于广东省东莞市人民医院。患者无乳腺癌家族史，因右乳及右胸壁肿物多次复发曾于当地医院行7次手术(详见表1)。2017年5月，右胸壁肿物再次复发，并发现左乳肿物，2017年7月无明显诱因下出现右侧胸痛，伴咳嗽咳痰，活动时出现头晕、气促。

表1 病情发展及治疗

时间病情发展(均为病理证实)治疗2011-09右乳交界性叶状肿瘤右乳肿物切除术2012-09彩超提示右乳局部复发因怀孕暂予观察2013-06交界性叶状肿瘤右乳房切除术2014-07右胸壁局部复发,交界性叶状肿瘤右胸壁肿物切除术2014-12右胸壁局部复发,交界性叶状肿瘤右胸壁肿物切除术2015-09右胸壁局部复发,恶性叶状肿瘤右胸壁肿物切除术 局部胸壁放疗2016-03右胸壁局部复发+左乳肿物 右胸壁恶性叶状肿瘤+左乳纤维腺瘤右胸壁肿物切除术 左乳肿物切除术2016-05右胸壁局部复发化疗2周期2017-03右胸壁局部复发右胸壁肿物切除术 创面负压愈合治疗 左侧大腿取皮术2017-05右胸壁局部复发化疗5周期*2017-07右胸壁局部复发+左乳肿物 右胸壁及左乳恶性叶状肿瘤抗感染、止痛等姑息治疗2017-08反复感染、贫血、血小板下降、呼吸循环功能衰竭而死亡

*：化疗方案：异环磷酰胺2.5 g d1 3.0 g d2-3+多柔比星脂质体 50 mg d1

体检：右前胸壁及胸壁正中可见多个肿物，范围自右锁骨上区至右上腹，前壁正中线至右腋后线，肿物明显突出皮面，基底宽，融合成团，最大15 cm×20 cm，表面糜烂、溃疡，可见黄红色渗液，质硬，压痛明显，固定不能推动，伴恶臭。周围皮肤可见散在红疹。左乳可及一肿物3 cm×4 cm，质硬，边界不清，活动差，轻压痛。左腋窝未及明显肿大淋巴结。右腋窝及右锁骨上区淋巴结因皮肤表面肿物无法触诊。患者因胸壁肿物巨大，无法平卧，未行B超、胸腹CT、MRI、PET/CT等检查。

2017年7月行右胸壁肿物及左乳肿物空心针穿刺活检术，病理提示纤维间质内见异形细胞增生呈束状排列，细胞核大、不规则、深染，异形性明显，局灶可见坏死，符合恶性叶状肿瘤。免疫组化结果：Vimentin(+)、CD34(-)、CK(-)、CK14(-)、CK5/6(-)、CK8/18(-)、ER(-)、PR(-)和Ki-67(约40%)。见图1。

图1 术后常规病理纤维间质内见异形细胞增生呈束状排列，细胞核大、不规则、深染，异形性明显，局灶可见坏死。1A：HE ×200；1B：HE ×400

治疗后患者右胸壁及左乳肿物继续增大，创面反复感染，血常规提示贫血、血小板进行性下降等，于2017年8月24日因呼吸循环衰竭死亡。

2 讨论

叶状肿瘤有易局部复发的特点，其发生率10%～20%[3]，大多局部复发病例发生在切除术后2年内[4]。其中，恶性肿瘤的局部复发风险明显较高，复发时间也较良性或交界性肿瘤短[5]。本例患者首次肿块切除术后1年出现局部复发，因怀孕未行进一步处理，分娩后接受全乳房切除术，但术后仍多次出现局部复发，且复发时间均在1年内，复发间隔时间越来越短。目前观点认为，局部复发与手术方式的选择没有相关性，而与切缘宽度有关，多数研究支持手术切除阴性切缘的宽度应不少于1 cm[6]。该患者在怀孕期间首次发现复发病灶，怀孕与乳腺肿瘤发生有关[7-8]。同时多数叶状肿瘤的上皮成分存在雌、孕激素受体的表达，因此怀孕期间有高水平雌、孕激素可能会增加复发风险[9]。

该患者右侧乳房肿物的病理诊断为交界性叶状肿瘤，多次局部复发后发生恶性改变。尽管大多局部复发的肿瘤在组织形态学上不会发生变化，但在临床上也常出现良性或交界性叶状肿瘤向恶性转化的病例，文献报道其发生率在7.5%～58.5%[10-12]。当肿瘤向恶性演变时，其上皮成分逐渐减少甚至消失，间质成分过度增殖，是发生远处转移的重要指标[13]。另外，我们还观察到本例患者左侧乳房曾患乳腺纤维腺瘤，而最后1次就诊粗针穿刺病理诊断为恶性叶状肿瘤，提示纤维腺瘤有可能演变为叶状肿瘤。纤维腺瘤由上皮和间质成分组成，与叶状肿瘤具有相似组织学结构，有学者认为当纤维腺瘤间质成分增殖活跃时，可增殖为叶状肿瘤[14]。Noguchi等[15]研究认为，叶状肿瘤的克隆源于纤维腺瘤。临床上使用MRI有助于判断叶状肿瘤的病变发展及范围[16]。

叶状肿瘤大多为局限性病变，手术切除是基本治疗方式，首次手术应切除足够多的阴性切缘，因其腋窝淋巴结转移率较低，目前尚未常规进行前哨淋巴结活检或腋窝淋巴结清扫。而在复发病例或恶性叶状肿瘤中，也有学者认为应选用全乳切除术。本例患者首次出现术后复发尽管已行全乳切除术，肿瘤仍多次复发，其胸壁表面皮肤面积已不足以再次完整切除肿瘤，因此行植皮术。尽管有少量研究报道，术后放疗可降低局部复发风险，但尚无证据表明，放疗可改善生存时间[17]。目前也无证据显示，化疗或内分泌治疗能够降低叶状肿瘤复发率和死亡率。本例患者在病情发展的终末阶段，病灶已无法切除，因此行姑息局部放疗和全身化疗，未见明显疗效，病情继续恶化。

恶性叶状肿瘤5年生存率60%～80%，10年生存率仅40%。13%～40%患者会出现远处转移，常见转移部位包括肺、骨、肝、淋巴结及软组织[6]。发生远处转移的患者预后很差，本例患者发生恶性变后，无疾病生存期仅6个月，生存时间23个月，尽管因肿瘤体积巨大无法平卧进一步行影像学检查，结合其临床特点，推测此患者可能已发生肺部及骨等器官转移。本例系交界性叶状肿瘤及纤维腺瘤发生恶性转化的病例，临床罕见。叶状肿瘤在组织学特征上表现差异较大，间质过度增殖的恶性叶状肿瘤易出现局部复发和远处转移，预后较差。良性或交界性叶状肿瘤和纤维腺瘤均可能出现恶性转化，因此术后应密切随访。充分手术切除或许能够降低局部复发的风险。