关节腔内注射右美托咪定联合罗哌卡因对膝关节镜术后镇痛的有效性及安全性的Meta分析

黄思聪 刘学东 陈玉芳 郑富淇 李逸群

与传统的切开关节相比，关节镜作为一种微创技术，但也存在外科手术不可避免的疼痛、肿胀和出血等问题。有研究显示膝关节镜术后24小时内重度疼痛的发生率可达76%[1]。关节腔内局部用药具有方便给药、疗效确切、药物利用率高以及不良反应小等优势[2]。罗哌卡因是一种新型长效酰胺类局麻药，而右美托咪定作为一种高选择性α2肾上腺能受体激动剂，兼有镇静和镇痛作用，有研究报道其单一应用存在起效慢和镇痛作用时间短等缺点[3]，所以临床上多倾向于联合用药[4]。有研究结果显示，关节腔内注射二者复合物可显著的加快起效时间、延长镇痛作用、减少镇痛药物使用及不良反应[3-6]。目前，国内外已报道了不少关于二者复合液用于膝关节镜术后镇痛的研究，但尚无关于二者联合应用于膝关节镜术后镇痛有效性及安全性的Meta分析，故本研究全面检索近年来国内外发表的有关右美托咪定联合罗哌卡因应用于膝关节镜术后镇痛的随机对照研究进行Meta分析，以期为今后临床骨科医生选择最佳的镇痛方案提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究设计类型：国外内公开发表的有关右美托咪定应用于膝关节镜术后镇痛的临床随机对照试验(randomized controlled trials，RCTs)，语种限制为中英文；②研究对象：接受膝关节镜手术治疗的患者，性别、年龄、病例来源、病程不限；③干预措施：试验组在关节腔内应用右美托咪定联合罗哌卡因镇痛，对照组采用罗哌卡因；④结局指标：主要结果评价包括疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)、镇痛效果持续时间、术后镇痛药物使用量、不良反应发生率等。

1.1.2 排除标准 ①重复发表的研究；②自身对照研究或单纯的描述性研究；③未公布结局评定结果或统计分析不明确的研究；④综述、动物实验以及药理实验等非临床研究的文献。

1.2 检索方法及策略

计算机全面检索CBM、VIP、WanFang Data、CNKI以及Pubmed等数据库，检索时限均为建库日期至2018年1月20日。英文数据库以“Dexmedetomidine”“Ropivacaine”“Arthroscopy”“Knee”“Postoperative analgesia”作为主要英文检索词，中文数据库以“右美托咪定”“罗哌卡因”“膝”“关节镜”“镇痛”作为主要检索词进行数据库检索。

1.3 文献筛选和数据提取

按照制定的纳入和排除标准，由2名研究者通过独立阅读文献的题目、摘要以及全文，排除明显不符合纳/排标准的研究，最终筛选出符合标准的文献。数据提取内容包括：第一作者，发表的时间，地区，组间基线情况，干预措施，结局指标等。

1.4 文献质量评价

根据Cochrane Handbook 5.1. 0手册推荐的方法学质量评价标准，由2 名研究者对纳入研究进行文献质量评价。主要评价指标包括: 随机分配方法，分配隐藏，盲法，选择性报道结果，不完整资料说明，其他可能的偏倚。质量评价结果进行交叉核对，如遇分歧的研究则共同讨论决定。

1.5 统计分析

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计量资料结果采用加权均数差(Weighted Mean Difference，WMD)及95%CI表示，计数资料结果用比值比(odds ratio，OR)及95%CI表示。异质性采用Chi2进行检验，并用I2分析异质性的大小。若P>0.10，I2小于50%，提示各纳入研究之间无统计学异质性，选用固定效应模型进行Meta分析；反之，则选用随机效应模型进行分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

全面检索各数据库后获得相关文献131篇，通过阅读题目、摘要和全文，最终筛出符合纳入标准的10个RCT。文献筛选流程及结果，见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的一般情况

本研究纳入的10个RCT共520例患者，ASA分级均为Ⅰ～Ⅱ级，所有纳入研究的基线均具有可比性。纳入研究的一般情况，见表1。

表1 纳入研究的一般情况

注：1)T:治疗组，C：对照组；2)①VAS评分，②镇痛作用持续时间，③术后24小时镇痛药物使用量，④不良反应

2.2 文献质量评价

本次研究所纳入的文献均有提及随机分组,其中8篇文献[2, 3, 7-9, 11, 12, 14]描述了具体随机分配方法，仅有2篇文献[7, 8]描述了具体的盲法和分配隐藏方案；所有研究均不清楚是否存在选择性报告和其他偏倚风险；所有研究均不清楚是否存在选择性报道结果和其他偏倚。应用Cochrane协作网提供的方法学质量风险偏倚评估工具对所有纳入研究进行质量评价，见图2。

图2 纳入研究的方法学质量评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 VAS评分 8项研究[2, 3, 8, 10-14]报道了膝关节镜术后24小时内不同时间点的VAS评分，Meta分析结果显示：术后1～8小时内，右美托咪定联合罗哌卡因的VAS评分低于单纯应用罗哌卡因，差异有统计学意义；术后8～24小时内，两组差异无统计学意义，见表2。

2.4.2 镇痛作用持续时间 9项研究[2, 3, 7, 8, 10-14]报道了膝关节镜术后镇痛作用持续时间，各研究间存在统计学异质性(P<0.00001，I2=92%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，与单纯应用罗哌卡因相比，右美托咪定联合罗哌卡因镇痛作用持续时间更长，其差异有统计学意义[WMD=264.17，95%CI(196.75，331.59)，P<0.00001]，见图3。

2.4.3 术后24小时镇痛药物使用量 7项研究[2, 3, 8, 11-14]报道了膝关节镜术后24小时镇痛药物使用量，各研究间存在统计学异质性(P<0.00001，I2=89%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，与单纯应用罗哌卡因相比，右美托咪定联合罗哌卡因术后24小时芬太尼[WMD=-101.77，95%CI(-118.14，-85.40)，P<0.00001]和地佐辛[WMD=-4.05，95%CI(-5.11，-2.99)，P<0.00001]的使用量更少，其差异有统计学意义，见图4。

表2 术后不同时间点VAS评分的Meta分析

图3 两组镇痛作用持续时间的Meta分析

图4 两组术后24小时镇痛使用量的Meta分析

2.4.4 不良反应 4项研究[8, 9, 12, 14]报道了膝关节镜术后不良反应情况，各研究间无统计学异质性(P=0.98，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与单纯应用罗哌卡因相比，右美托咪定联合罗哌卡因不会增加出现恶心和呕吐[OR=0.84，95%CI(0.26，2.69)，P=0.77]、低血压[OR=2.62，95%CI(0.49，14.03)，P=0.26]、心动过缓[OR=2.28，95%CI(0.61，8.55)，P=0.22]的风险，其差异无统计学意义，见图5。

3 讨论

膝关节镜术后患者的早期功能锻炼可防止关节软骨、软组织粘连和肌肉萎缩，促进关节功能恢复，而术后疼痛则是影响早期功能锻炼的主要因素之一。虽然膝关节镜属于微创手术，但因膝关节周围组织有着丰富的神经分布，术中损伤的滑膜、韧带和软骨等组织的局部血管扩张和组织水肿，并引起炎症因子释放，刺激周围神经末梢疼痛感觉器而导致疼痛[15]。由于术后炎性反应高峰通常出现在术后2～4小时，所以膝关节镜术后显著疼痛多出现在术后24小时内,其主要与炎性刺激滑膜游离神经末梢有关,有研究表明术后膝关节腔注射局部麻醉药物可使术后疼痛得到有效缓解[16]。

图5 两组不良反应的Meta分析

罗哌卡因作为新型长效酰胺类局麻药，其镇痛机制主要是通过阻断钠离子流入神经纤维细胞从而阻断冲动向中枢神经系统传导产生镇痛作用[2]，因其具有感觉阻滞与运动阻滞分离，对中枢神经及心脏毒性低等优势，所以罗哌卡因是目前临床上最常用的局部麻醉药之一[10]。右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺素能受体激动剂, 不但可以通过作用于外周血管平滑肌细α2B受体引起局部微循环血管收缩, 而且能够阻断敏感性电压门控钠通道以及抑制神经细胞膜动作电位，从而产生局部麻醉效应[17-18]。因此，二者复合液应用于术后关节腔注射，罗哌卡因可以通过阻断膝关节滑膜表面神经末梢的伤害性信号传导而产生镇痛效果[19], 而右美托咪定可通过直接抑制神经纤维动作电位产生和减少去甲肾上腺素的释放而起到镇痛作用，并可引起膝关节周围局部微血管收缩，从而延缓关节腔内罗哌卡因的吸收，延长其镇痛作用持续的时间[13, 20]。

本研究右对美托咪定联合罗哌卡因关节腔内注射应用于膝关节镜术后镇痛的有效性和安全性进行Meta分析。Meta分析结果显示：术后1～8小时内，右美托咪定联合罗哌卡因的VAS评分低于单纯应用罗哌卡因，差异有统计学意义；而术后8～24小时内，两组差异无统计学意义。此外，右美托咪定联合罗哌卡因能够延长镇痛作用持续时间，减少术后24小时芬太尼或地佐辛使用量，并且不会增加恶心和呕吐、低血压、心动过缓等不良反应出现的风险。但由于一些客观因素的存在，本研究结果也存在一定的局限性。纳入分析的10项研究大多为小样本试验，可能会引起检验效能降低，而大部分研究并未对分配隐藏、盲法进行详尽描述，容易存在实施性偏倚。

综上所述, 关节腔内注射右美托咪定联合罗哌卡因可以增强膝关节镜术后的镇痛效果，延长术后镇痛作用持续时间, 减少镇痛药物使用量，并且不会增加不良反应的发生。但由于目前纳入研究的方法学质量普遍较低，今后有必要开展高质量、大样本和多中心和试验进一步验证。